Właściwości farmakodynamiczne leku Topiramate Aurovitas

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe oraz leki przeciwmigrenowe, oznaczonej kodem ATC: N03AX11. W swojej strukturze chemicznej jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Pomimo intensywnych badań, dokładny mechanizm działania topiramatu zarówno w leczeniu padaczki, jak i w profilaktyce migreny nie został w pełni poznany.¹

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne prowadzone na neuronach hodowanych in vitro pozwoliły na identyfikację trzech głównych mechanizmów działania, które mogą być podstawą przeciwpadaczkowego efektu topiramatu:²

• Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – topiramat hamuje potencjały czynnościowe wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób zależny od czasu, co wskazuje na jego zdolność do blokowania kanałów sodowych zależnych od napięcia.³
• Modulacja receptorów GABA-ergicznych – lek zwiększa częstość, z jaką kwas gamma-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz wzmaga zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co sugeruje nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Istotne jest, że działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). Dodatkowo topiramat, w przeciwieństwie do barbituranów, nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych.⁴ Jest to ważna różnica farmakodynamiczna, ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu wyraźnie odbiega od działania benzodiazepin, co może oznaczać, że topiramat moduluje czynność podtypu receptora GABAA niewrażliwego na benzodiazepiny.⁵
• Antagonizm wobec receptorów glutaminianergicznych – topiramat działa antagonistycznie w stosunku do kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego na receptor kainowy/AMPA (kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego). Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się przy stężeniach od 1 µM do 10 µM. Jednocześnie topiramat nie wykazuje widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w obrębie receptora NMDA.⁶

Dodatkowo topiramat wykazuje działanie hamujące wobec niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, choć jest inhibitorem znacznie słabszym niż acetazolamid. Ten mechanizm farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej leku.⁷

Badania przedkliniczne

W eksperymentach na modelach zwierzęcych topiramat wykazał znaczące działanie przeciwdrgawkowe. Podczas testów z wykorzystaniem maksymalnego wstrząsu elektrycznego, lek skutecznie zapobiegał drgawkom u szczurów i myszy. Dodatkowo, wykazano jego efektywność w różnych modelach padaczki u gryzoni, w tym:⁸

• w modelach spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
• w napadach podobnych do napadów typu „absence”
• w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
• w drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem

Warto zwrócić uwagę, że topiramat wykazywał jedynie nieznaczne działanie hamujące wobec drgawek klonicznych wywołanych przez pentylenotetrazol, będący antagonistą receptora GABAA.⁹

Interakcje farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na myszach wykazały interesujące interakcje farmakodynamiczne topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:¹⁰

• Efekt synergistyczny – podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Efekt addycyjny – w przypadku skojarzenia topiramatu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężeniem topiramatu w osoczu a jego efektem klinicznym. U ludzi nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na działanie leku.¹¹

Badania kliniczne

Napady typu „absence”

Przeprowadzono dwa niewielkie badania jednoramienne oceniające skuteczność topiramatu u dzieci w wieku 4-11 lat z napadami typu „absence”:¹²

• Badanie CAPSS-326 – obejmowało 5 dzieci, zostało przedwcześnie przerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Maksymalna dawka wynosiła 9 mg/kg na dobę lub 400 mg/kg na dobę.
• Badanie TOPAMAT-ABS-001 – objęło 12 pacjentów, również przerwane przed zakończeniem z powodu braku efektywności terapeutycznej. Stosowane dawki dochodziły do około 12 mg/kg.

Niestety, wymienione badania nie dostarczyły wystarczających dowodów, które pozwoliłyby sformułować jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa topiramatu w leczeniu napadów typu „absence” u dzieci.¹³

Monoterapia u pacjentów pediatrycznych z nową lub niedawno rozpoznaną padaczką

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie porównawcze u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z nową lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Badanie miało na celu ocenę wpływu topiramatu na wzrost, rozwój oraz mineralizację kości w porównaniu z lewetyracetamem. Łącznie wzięło w nim udział 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat.¹⁴

W obydwu badanych grupach obserwowano stały wzrost, jednak w grupie przyjmującej topiramat stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała oraz gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą otrzymującą lewetyracetam. Podobną tendencję zaobserwowano również w odniesieniu do wzrostu i szybkości wzrostu, choć różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej.¹⁵

Należy podkreślić, że obserwowane zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie i nie stanowiły ograniczenia dla kontynuacji leczenia. Ponadto nie można wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na uzyskane wyniki.¹⁶