Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Topiramate Aurovitas 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Topiramate Aurovitas

Badania przedkliniczne leku Topiramate Aurovitas obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym wpływ na płodność, rozwój płodu, potencjał teratogenny oraz ocenę genotoksyczności. Dane te są kluczowe dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa topiramatu przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach oceniających wpływ topiramatu na rozród stwierdzono, że mimo występowania objawów toksyczności u osobników rodzicielskich (matek i ojców) przy dawkach już od 8 mg/kg masy ciała na dobę, lek nie wykazywał toksycznego działania na płodność samców i samic szczurów nawet przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat działa teratogennie u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym u myszy, szczurów i królików.³

Teratogenność u myszy

U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodował istotne zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu. Efekty te występowały jednocześnie z toksycznym działaniem na organizm matki. Zaobserwowano również wzrost całkowitej liczby wad wrodzonych u płodów myszy we wszystkich badanych grupach dawkowych: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Teratogenność u szczurów

W przypadku szczurów obserwowano dawkozależną toksyczność zarówno u matki, jak i u zarodka/płodu. Efekty te obejmowały zmniejszoną masę ciała płodu i/lub hamowanie procesu kostnienia szkieletu przy dawkach do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono dodatkowo działanie teratogenne, które manifestowało się deformacjami palców i kończyn.⁵

Teratogenność u królików

U królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u zarodka/płodu, która przejawiała się zwiększoną śmiertelnością. Przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny w postaci deformacji żeber i kręgosłupa.⁶

Warto zauważyć, że zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne było podobne do efektów występujących po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej. Jest to istotna obserwacja, ponieważ inhibitorom anhydrazy węglanowej nie towarzyszą deformacje płodu u ludzi.⁷

Wpływ na wzrost i rozwój potomstwa

Wpływ topiramatu na wzrost i rozwój potomstwa badano u szczurów. Zaobserwowano zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszony przyrost masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała topiramat w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Badania wykazały również, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.⁸

Toksyczność rozwojowa

Topiramat podawany doustnie młodym szczurom w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju (obejmującego okres niemowlęcy, dzieciństwo i wiek dojrzewania) wywoływał podobne działanie toksyczne jak u dorosłych osobników. Obserwowano:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów powiązane z zahamowaniem zwiększenia masy ciała⁹
• Hipertrofię centralnej części zrazików wątrobowych¹⁰

Nie wykazano natomiast istotnego wpływu leku na następujące parametry:

• Wzrost kości długich (kości piszczelowej)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na pamięć i procesy uczenia się)
• Krycie
• Płodność
• Parametry histerotomii¹¹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramatu. W żadnym z tych badań topiramat nie wykazał potencjału genotoksycznego, co sugeruje brak ryzyka mutagennego związanego z podawaniem tego leku.¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania topiramatu wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne w modelach zwierzęcych, które jest podobne do efektów obserwowanych przy stosowaniu innych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Jednocześnie topiramat nie wykazuje toksycznego wpływu na płodność, nie ma potencjału genotoksycznego, a jego wpływ na rozwój potomstwa ogranicza się głównie do zmniejszenia przyrostu masy ciała i wagi urodzeniowej, bez istotnego wpływu na rozwój neurologiczny, kostnienie czy funkcje reprodukcyjne.¹³