Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na substancję czynną i jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Szczegółowe badania farmakokinetyczne pozwoliły określić parametry istotne w terapii różnych grup pacjentów i stanowią podstawę do optymalizacji dawkowania w praktyce klinicznej.¹

Parametry wchłaniania

Wchłanianie tikagreloru następuje szybko, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, wykazujący również aktywność farmakologiczną, tworzy się szybko z medianą t_max wynoszącą około 2,5 godziny. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla aktywnego metabolitu współczynniki w relacji do substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.²

Farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji chorych z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg, mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg tikagreloru, C_max osiągało 627 ng/ml, a AUC 6255 ng*h/ml w stanie stacjonarnym.³

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max aktywnego metabolitu o 22%, jednakże nie wpływa na C_max tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁴

Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości w zakresie AUC i C_max zarówno dla substancji czynnej, jak i jej aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż zastosowanego w postaci całej (niepokruszonej) tabletki, z zasadniczo identycznym profilem stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin).⁵

Parametry dystrybucji

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%), co wpływa na ich dystrybucję w organizmie.^99,0%).”>6

Parametry biotransformacji

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie. Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także farmakologicznie aktywny, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wykazano jego wiązanie z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na aktywny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.⁷

Parametry eliminacji

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit wykryte w moczu stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosił około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla aktywnego metabolitu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach pacjentów wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) i jego aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te są uznawane za klinicznie nieistotne i nie wymagają dostosowania dawkowania.⁹

Populacja pediatryczna

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do poniżej 18 lat, o zróżnicowanej masie ciała, podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w dawkach dostosowanych do masy ciała:^{24 do ≤48 kg i >48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>10}

• 15 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała ≥12 do ≤24 kg
• 30 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała >24 do ≤48 kg
• 45 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała >48 kg

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹¹

Różnice związane z płcią

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te są uznawane za klinicznie nieistotne i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano zmienione parametry farmakokinetyczne tikagreloru – narażenie na substancję czynną było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na aktywny metabolit było o około 17% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticatrom" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone wartości parametrów farmakokinetycznych tikagreloru – C_max i AUC były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników. Pomimo tych różnic, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.¹⁵

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne tikagreloru wykazały istotne różnice w biodostępności leku w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:¹⁷