Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor, składnik aktywny preparatu Ticatrom, jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4 oraz jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo, tikagrelor funkcjonuje jako substrat i słaby inhibitor glikoproteiny P (P-gp), co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp przy jednoczesnym stosowaniu¹.

Wpływ innych produktów leczniczych i substancji na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 wywierają znaczący wpływ na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że podobne działanie wywołują inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane².

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne zastosowanie diltiazemu zwiększa Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie, zmniejszając jednocześnie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem³.

Znaczące jest również, że obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml). Jednakże nie oczekuje się, aby ta zwiększona ekspozycja miała istotne znaczenie kliniczne u większości pacjentów⁴.

Induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A z tikagrelorem prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na ten lek. Na przykład, jednoczesne zastosowanie ryfampicyny zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu pozostaje niezmienione, natomiast jego AUC ulega zmniejszeniu o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A, jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Ze względu na potencjalne zmniejszenie stężenia i skuteczności tikagreloru, jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A nie jest zalecane⁵.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne podawanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru zwiększa ekspozycję na tikagrelor – Cmax wzrasta 2,3-krotnie, a AUC 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu zwiększa się o 32%, podczas gdy jego Cmax zmniejsza się o 15%. Brakuje danych dotyczących stosowania tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, należy zachować ostrożność⁶.

Interakcje z morfiną

U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może wynikać z obniżonej motoryki żołądkowo-jelitowej i dotyczy również innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów jednocześnie otrzymujących morfinę. U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uznawane za istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12⁷.

Pozostałe interakcje

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności w skojarzeniu z tikagrelorem⁸.

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2- lub 3-krotnego zwiększenia. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce przekraczającej 40 mg na dobę może spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny, co należy uwzględnić przy ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg⁹.

Atorwastatyna – Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% wszystkich uczestników nie było zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn¹⁰.

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać narażenie na te produkty lecznicze¹¹.

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji wzrastają o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Z tego powodu zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna¹².

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie przeprowadzono badań wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp¹³.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid związany z izoenzymem CYP2C9¹⁴.

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, nie wpływając na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem¹⁵.

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy¹⁶.

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna)¹⁷.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny (stosowanymi długotrwale ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących), a także z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych¹⁸.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę¹⁹.

Interakcje z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (tj. paroksetyny, sertraliny i citalopramu) nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia²⁰.

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z alkoholem etylowym wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol wpływa na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, co może prowadzić do zmian w farmakokinetyce tikagreloru. Ponadto, zarówno tikagrelor jak i alkohol wpływają na układ krzepnięcia krwi, co może powodować zwiększone ryzyko krwawień przy jednoczesnym stosowaniu.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawień. W przypadku okazjonalnego spożycia niewielkich ilości alkoholu, należy poinformować pacjenta o możliwym zwiększonym ryzyku krwawienia oraz konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich objawów przedłużonego lub nadmiernego krwawienia.

Tabela interakcji z tikagrelorem