Właściwości farmakodynamiczne
Ticatrom 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tikagrelor, substancja aktywna produktu leczniczego Ticatrom, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC24. Działanie farmakodynamiczne tikagreloru charakteryzuje się szybkim początkiem działania oraz wysoką skutecznością w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym w ostrych zespołach wieńcowych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP) i działa jako doustny, bezpośredni, selektywny antagonista receptora P2Y12. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpłytkowych, wiąże się on z receptorem odwracalnie, blokując ADP-zależną aktywację i agregację płytek krwi. Co istotne, tikagrelor nie zapobiega bezpośrednio wiązaniu ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y12 uniemożliwia przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP.²

Hamowanie czynności płytek krwi przez tikagrelor ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ płytki uczestniczą w inicjowaniu i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy. Badania kliniczne wykazały, że takie działanie zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zgonu, zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu.³

Dodatkowe działanie adenozynozależne

Tikagrelor wykazuje dodatkowy mechanizm działania polegający na zwiększaniu lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Badania prowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW) wykazały, że tikagrelor nasila następujące efekty zależne od adenozyny:⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego
• Hamowanie czynności płytek krwi – obserwowane w badaniach in vitro w pełnej krwi ludzkiej
• Duszność – jako objaw kliniczny związany z działaniem adenozyny

Należy jednak podkreślić, że związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a konkretnymi wynikami klinicznymi (np. wpływ na zachorowalność i śmiertelność) nie został jednoznacznie określony w dostępnych badaniach.⁵

Początek działania

Jedną z istotnych zalet tikagreloru jest jego szybki początek działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową przyjmujących kwas acetylosalicylowy, po podaniu tikagreloru w dawce nasycającej 180 mg, obserwuje się:⁶

• Średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41% już po 30 minutach od podania
• Maksymalny wpływ na IPA wynoszący 89% po 2-4 godzinach od zastosowania
• Utrzymywanie się maksymalnego efektu przez 2-8 godzin

Tak szybkie działanie ma szczególne znaczenie w kontekście leczenia ostrych stanów wieńcowych, gdzie czas do uzyskania efektu przeciwpłytkowego jest krytyczny. Warto podkreślić, że u 90% pacjentów stopień zahamowania płytek przekraczający 70% obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁷

Ryzyko krwawienia przy zabiegach CABG

Należy zwrócić uwagę, że w przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeżeli stosowanie leku przerwano na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Jest to istotna informacja dla zespołów kardiochirurgicznych planujących zabiegi u pacjentów leczonych tikagrelorem.⁸

Zmiana terapii

Przy zmianie leczenia przeciwpłytkowego obserwuje się następujące efekty:⁹

• Zmiana z klopidogrelu (75 mg) na tikagrelor (90 mg dwa razy na dobę) – zwiększenie IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych
• Zmiana z tikagreloru na klopidogrel – zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia ciągłości działania przeciwpłytkowego, co ma znaczenie w kontekście optymalizacji terapii u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru zostały potwierdzone w dwóch dużych badaniach klinicznych fazy 3:¹¹

1. PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, oba podawane w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowymi metodami leczenia
2. PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA

Badanie PLATO

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów. Populacja badania obejmowała pacjentów z:¹²

• Niestabilną dusznicą bolesną (UA)
• Zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
• Zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

Pacjenci byli leczeni farmakologicznie lub poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) albo pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG).¹³

Wyniki skuteczności w badaniu PLATO

Wyniki badania PLATO wykazały, że tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA był skuteczniejszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.¹⁴

Przewaga tikagreloru wynikała głównie z redukcji:¹⁵

• Liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Liczby zawałów mięśnia sercowego

W badaniu pacjenci otrzymywali:¹⁶

• Klopidogrel – dawka początkowa 300 mg (możliwa dawka 600 mg u pacjentów poddawanych PCI)
• Tikagrelor – dawka początkowa 180 mg

Korzyści z leczenia tikagrelorem pojawiły się wcześnie i utrzymywały się przez cały okres obserwacji. Już w 30. dniu obserwowano bezwzględną redukcję ryzyka (ARR) wynoszącą 0,6% oraz względną redukcję ryzyka (RRR) na poziomie 12%. Efekt ten utrzymywał się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%.¹⁷

Na podstawie tych wyników ustalono, że optymalny czas leczenia tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę powinien wynosić 12 miesięcy.¹⁸

Liczba pacjentów leczonych dla uzyskania efektu klinicznego

Analiza efektów leczenia wykazała, że:¹⁹

• Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu
• Leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych

Wyniki w podgrupach pacjentów

Co istotne, korzyści z leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem były spójnie obserwowane w wielu podgrupach pacjentów, niezależnie od takich czynników jak:²⁰

• Masa ciała
• Płeć
• Cukrzyca w wywiadzie
• Przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem
• Przebyta rewaskularyzacja
• Jednoczesne stosowanie heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• Ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowany sposób leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)

Różnice regionalne w skuteczności

Interesującą obserwacją były niewielkie, ale statystycznie istotne różnice w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% ogółu badanej populacji. W tym regionie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045).²¹

Wpływ dawki kwasu acetylosalicylowego

Analizy czynnikowe wskazują na możliwy związek między dawką ASA a skutecznością tikagreloru. Zaobserwowano, że wraz ze zwiększeniem dawki ASA następowało zmniejszenie skuteczności tikagreloru. W związku z tym zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.²²