Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ticatrom (tikagrelor)

Tikagrelor i jego główny metabolit zostały poddane szeregowi konwencjonalnych badań przedklinicznych, obejmujących ocenę bezpieczeństwa farmakoterapii, toksyczność po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalną genotoksyczność. Wszystkie przeprowadzone badania nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. ¹

Tolerancja ze strony przewodu pokarmowego

W badaniach przedklinicznych u kilku gatunków zwierząt, przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego. Objaw ten należy uznać za istotny z punktu widzenia klinicznego, ponieważ podobne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego raportowano u ludzi. ²

Potencjał rakotwórczy

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne zmiany nowotworowe. U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, odnotowano zwiększenie liczby przypadków gruczolakoraków macicy oraz zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby. ³

Mechanizm powstawania tych zmian nowotworowych został przeanalizowany:

• Guzy macicy u szczurów powstają prawdopodobnie w wyniku zaburzenia równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u tego gatunku. ⁴
• Gruczolaki wątroby związane są najprawdopodobniej ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie. ⁵

Ze względu na specyficzne mechanizmy powstawania tych zmian nowotworowych, charakterystyczne dla szczurów, uważa się za mało prawdopodobne, aby obserwowane przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi. ⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Przeprowadzone badania toksy­czności rozwojowej i reprodukcyjnej wykazały następujące efekty tikagreloru:

Wpływ na rozwój płodu

• U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, przy czym margines bezpieczeństwa wynosił 5,1. ⁷
• U płodów królików zaobserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki tikagreloru, nie powodujące objawów toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5). ⁸

Wpływ na ciążę i potomstwo

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję, które obejmowało:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Mniejszą wagę urodzeniową
• Opóźniony wzrost potomstwa

⁹

Wpływ na płodność i cykle płciowe

Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle płciowe (w większości przypadków cykle były wydłużone), jednak nie wpływał na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów. ¹⁰

Przenikanie przez bariery fizjologiczne

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem tikagreloru znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. To odkrycie ma istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania tikagreloru u kobiet karmiących piersią. ¹¹