Właściwości farmakokinetyczne
Ticagrelor Aristo 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że ekspozycja na lek i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu wprost proporcjonalna do podanej dawki w zakresie do 1260 mg. To ważna właściwość kliniczna, umożliwiająca przewidywanie stężeń leku w organizmie przy różnych schematach dawkowania.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru charakteryzuje się szybkim tempem, gdzie mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi około 1,5 godziny. Równie szybko przebiega tworzenie głównego metabolitu AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, z medianą t_max wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po doustnym podaniu tikagreloru w dawce 90 mg zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/mL, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosi 3451 ng*h/mL. W przypadku metabolitu, parametry te stanowią odpowiednio 28% (C_max) i 42% (AUC) wartości obserwowanych dla tikagreloru.³

U pacjentów z zawałem serca w wywiadzie farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej z badania PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg, mediana C_max wynosi 391 ng/mL, a AUC 3801 ng*h/mL. W przypadku dawki 90 mg, odpowiednie wartości to 627 ng/mL (C_max) i 6255 ng*h/mL (AUC).⁴

Średnia biodostępność bezwzględna tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze zwiększa AUC tikagreloru o 21% i zmniejsza C_max aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływając jednak na C_max tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁵

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC, jak i C_max dla tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Warto zauważyć, że wczesna ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu) na tikagrelor w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą jest większa niż w przypadku tabletki przyjmowanej w całości, przy zachowaniu podobnego profilu stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin).⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 litra, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (ponad 99,0%), co może mieć istotne znaczenie w kontekście interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.^99,0%).”>7

Metabolizm

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie aktywnego metabolitu jest izoenzym CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie, co ma znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi przez ten szlak.⁸

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest również aktywny farmakologicznie, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wykazano jego zdolność do wiązania się z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na ten aktywny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor, co wskazuje na jego istotny udział w ogólnym efekcie terapeutycznym.⁹

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Należy podkreślić, że tikagrelor i jego aktywny metabolit w moczu stanowiły mniej niż 1% podanej dawki, co wskazuje na minimalny udział nerek w eliminacji leku w niezmienionej postaci.¹⁰

Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania (t_½) tikagreloru wynosi około 7 godzin, a dla aktywnego metabolitu jest on nieco dłuższy – około 8,5 godziny.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uznaje się jednak za klinicznie nieistotne i nie wymagają one dostosowania dawki.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 tikagrelor podawano w formie tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej o mocy 15 mg pacjentom w wieku od 2 do poniżej 18 lat, o różnej masie ciała:^{24 do ≤48 kg i >48 kg podawano tikagrelor w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, o mocy 15 mg, przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>13}

• pacjenci o masie ciała ≥12 do ≤24 kg: dawka 15 mg dwa razy na dobę
• pacjenci o masie ciała >24 do ≤48 kg: dawka 30 mg dwa razy na dobę
• pacjenci o masie ciała >48 kg: dawka 45 mg dwa razy na dobę

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/mL do 1458 ng*h/mL, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/mL do 206 ng/mL.¹⁴

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te uznaje się jednak za klinicznie nieistotne i nie wymagają one modyfikacji dawkowania.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na aktywny metabolit było około 17% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticagrelor Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

W przypadku pacjentów ze schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg, podawanego w dniu bez dializy, były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%).¹⁷

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i porównywalne z efektem obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z tej samej grupy kontrolnej. Istotne jest jednak, że działanie hamujące agregację płytek krwi było podobne w obu grupach.¹⁹

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Brakuje również szczegółowych informacji na temat farmakokinetyki tikagreloru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników prób wątrobowych (dotyczy jednej lub dwóch prób), stężenie tikagreloru w osoczu było zasadniczo podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Pochodzenie etniczne

Farmakokinetyka tikagreloru wykazuje istotne różnice w zależności od pochodzenia etnicznego:²²

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• Narażenie u pacjentów określających swoje pochodzenie jako latynoamerykańskie lub latynoskie było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej

Różnice te należy uwzględnić przy interpretacji parametrów farmakokinetycznych w kontekście pochodzenia etnicznego pacjentów.²³