Interakcje leku
Ticagrelor Aristo 60 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor (substancja czynna produktu Ticagrelor Aristo 60 mg) jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i jej słabym inhibitorem, co może zwiększać ekspozycję na inne substraty P-gp.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 wykazują znaczący wpływ na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax oraz 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Równocześnie wartości Cmax i AUC aktywnego metabolitu tikagreloru ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 89% i 56%. Podobne działanie wykazują inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, jak diltiazem, również wpływają na stężenie tikagreloru. Jednoczesne stosowanie diltiazemu z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmax tikagreloru o 69% oraz AUC nawet 2,7-krotnie, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) również mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Zaobserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml). U większości pacjentów nie należy jednak spodziewać się, aby ten wzrost ekspozycji miał istotne znaczenie kliniczne.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem powoduje znaczące zmniejszenie stężenia tikagreloru – Cmax i AUC zmniejszają się odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie ulega zmianie, ale jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobny efekt wywołują inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Zmniejszając narażenie na tikagrelor, induktory CYP3A mogą obniżać jego skuteczność, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem znacząco zwiększa ekspozycję na tikagrelor – Cmax wzrasta 2,3-krotnie, a AUC 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny wartość AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax o 15%.⁶

Brakuje danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Substancje te mogą zwiększać narażenie na tikagrelor, dlatego jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.⁷

Inne istotne interakcje

Badania farmakologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub dezmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁸

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2-3 krotnego zwiększenia. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy uwzględnić to ryzyko przy ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹⁰

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uznaje się, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.¹¹

Nie można wykluczyć podobnego wpływu tikagreloru na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO 93% pacjentów przyjmujących tikagrelor stosowało różne statyny bez zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego z ich stosowania.¹²

Ponieważ tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, alkaloidy sporyszu), gdyż może to spowodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹³

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Digoksyna nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnymi od P-gp, takimi jak digoksyna, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych.¹⁴

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁵

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów metabolizowanych przez izoenzym CYP2C9, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁶

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia kinazy kreatynowej (CPK) i rozwoju rabdomiolizy.¹⁷

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynyloestradilolem powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.¹⁸

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych interakcji po jednoczesnym podaniu tikagreloru z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia: diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁹

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi grupami leków, takimi jak ASA, inhibitory pompy protonowej, statyny, leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny ze względu na leczenie schorzeń współistniejących, a także z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych leków.²⁰

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²¹

Ze względu na obserwowane podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram, nieprawidłowe krwawienia skórne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania SSRI z tikagrelorem, gdyż może to zwiększać ryzyko krwawienia.²²

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Chociaż brak bezpośrednich danych dotyczących interakcji tikagreloru z alkoholem, należy rozważyć potencjalne ryzyko ich jednoczesnego stosowania. Alkohol, podobnie jak tikagrelor, może wpływać na procesy hemostazy, zwiększając ryzyko krwawień. Dodatkowo alkohol jest metabolizowany głównie w wątrobie, co potencjalnie może wpływać na metabolizm tikagreloru, przebiegający głównie z udziałem enzymu CYP3A4.

Pacjentom stosującym tikagrelor należy zalecić ostrożność przy spożywaniu alkoholu, a najlepiej całkowitą abstynencję, szczególnie w pierwszym okresie leczenia. Jest to szczególnie istotne u osób z czynnikami ryzyka krwawienia oraz u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.

Należy także pamiętać, że alkohol może nasilać działanie innych leków często stosowanych u pacjentów kardiologicznych (np. leki przeciwnadciśnieniowe), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.

Tabela interakcji z tikagrelorem