Właściwości farmakodynamiczne leku Ticagrelor Aristo 60 mg

Ticagrelor Aristo należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny i został sklasyfikowany kodem ATC: B01AC24. ¹

Mechanizm działania

Substancją czynną produktu leczniczego jest tikagrelor, związek należący do chemicznej klasy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jest to doustny, bezpośrednio działający, selektywny i wiążący się odwracalnie antagonista receptora P2Y12. Tikagrelor zapobiega ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z receptorem P2Y12. Mechanizm działania leku polega nie na zapobieganiu wiązaniu ADP, lecz na zapobieganiu przekazywaniu sygnału stymulowanego przez ADP po przyłączeniu się do receptora P2Y12. ²

Płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy. Wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu. ³

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ang. equilibrative nucleoside transporter 1, ENT-1). ⁴

Badania wykazały, że tikagrelor wywołuje następujące efekty zależne od adenozyny u zdrowych ochotników i pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW):

• rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego)
• hamowanie czynności płytek krwi (obserwowane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• duszność

Należy jednak zaznaczyć, że dokładny związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (takimi jak zachorowalność i śmiertelność) nie został jednoznacznie określony. ⁵

Działanie farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową przyjmujących kwas acetylosalicylowy, tikagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego. Przejawia się to średnim zahamowaniem agregacji płytek (ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) na poziomie około 41% po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg. Maksymalny efekt IPA wynoszący 89% występuje po 2-4 godzinach od podania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwuje się już po 2 godzinach od przyjęcia leku. ⁶

Koniec działania

W przypadku planowania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli lek zostanie odstawiony na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. ⁷

Dane dotyczące zmiany terapii

Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę powoduje zwiększenie IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana z tikagreloru na klopidogrel skutkuje zmniejszeniem IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego. ⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i standardowymi metodami leczenia
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA

⁹

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO obejmowało 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI), lub zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). ¹⁰

Skuteczność kliniczna w badaniu PLATO

W połączeniu z dobową dawką ASA, tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazał przewagę nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu złożonemu punktowi końcowemu obejmującemu:

• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• zawał mięśnia sercowego
• udar mózgu

Różnica wynikała głównie z liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego. ¹¹

Pacjenci w badaniu otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg. ¹²

Korzyści terapeutyczne tikagreloru były obserwowane wcześnie w trakcie terapii (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30 dniu), a skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Wyniki wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy. ¹³

Analiza wyników badania wykazała, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych. ¹⁴

Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem były spójnie obserwowane w wielu podgrupach pacjentów, w tym u osób różniących się takimi parametrami jak:

• masa ciała
• płeć
• cukrzyca w wywiadzie
• przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem
• wcześniejsza rewaskularyzacja
• jednoczesne leczenie heparyną, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej
• ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA)
• planowany sposób leczenia w czasie randomizacji (leczenie inwazyjne lub zachowawcze)

¹⁵

Zauważono niewielkie, ale statystycznie istotne zróżnicowanie efektu leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentuje około 10% ogółu badanej populacji. W tym regionie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045). ¹⁶

Analizy czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku między skutecznością tikagreloru a dawką ASA. Obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. W związku z tym dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg. ¹⁷

ARR – bezwzględna redukcja ryzyka; RRR – względna redukcja ryzyka; NNT – liczba pacjentów, których trzeba leczyć, aby zapobiec jednemu zdarzeniu