Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące tikagreloru opierają się na wynikach konwencjonalnych badań farmakologicznych, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakoterapii, badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz analizę potencjalnej genotoksyczności zarówno dla substancji czynnej, jak i jej głównego metabolitu. Przeprowadzone badania nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi podczas stosowania klinicznego.¹

Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego przy ekspozycji na tikagrelor odpowiadającej warunkom klinicznym stosowania u ludzi. Efekt ten powinien być brany pod uwagę w kontekście działań niepożądanych raportowanych u pacjentów.²

Potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne wykazały zwiększoną częstość występowania guzów macicy (gruczolakorak) oraz wątroby (gruczolak) u samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach. Szczegółowa analiza mechanizmów powstawania tych zmian nowotworowych wskazuje, że:

• Powstawanie guzów macicy u szczurów najprawdopodobniej wynika z zaburzenia równowagi hormonalnej, co jest zjawiskiem specyficznym dla tego gatunku.³
• Powstawanie gruczolaków wątroby jest prawdopodobnie związane ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie.⁴

Ze względu na gatunkową specyfikę obserwowanych zmian oraz mechanizmy ich powstawania, uważa się za mało prawdopodobne, aby wykazany w badaniach potencjał rakotwórczy tikagreloru miał znaczenie kliniczne dla ludzi.⁵

Toksyczność rozwojowa

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu tikagreloru na rozwój zarodkowo-płodowy wykazały:

• U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, przy czym margines bezpieczeństwa wynosił 5,1.⁶
• U płodów królików odnotowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki tikagreloru, przy czym nie obserwowano oznak toksyczności u samych samic. Margines bezpieczeństwa w tym przypadku wynosił 4,5.⁷

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania toksykologiczne na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie tikagreloru na rozmnażanie, które objawiało się:

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową potomstwa
• Opóźnionym wzrostem młodych osobników⁸

Dodatkowo u samic szczurów tikagrelor powodował nieregularne cykle (w większości wydłużone), jednak nie wpływał na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁹

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity są wydzielane do mleka samic szczurów, co sugeruje możliwość przenikania leku do mleka kobiecego u ludzi.¹⁰