Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, jako substancja czynna produktu leczniczego Teriflunomide MSN 14 mg, wchodzi w liczne istotne interakcje z wieloma grupami leków. Podstawą tych interakcji są główne szlaki metabolizmu teriflunomidu, którymi są przede wszystkim hydroliza oraz, w mniejszym stopniu, utlenianie. Znajomość tych interakcji jest niezbędna dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Wpływ innych leków na farmakokinetykę teriflunomidu

Induktory cytochromu P450 i białek transportowych mogą znacząco obniżać stężenie teriflunomidu w organizmie. Wykazano, że podawanie ryfampicyny (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz transporterów P-gp i BCRP) w dawce 600 mg raz na dobę przez 22 dni powoduje zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid o około 40%. Podobny efekt mogą wywoływać również inne silne induktory enzymatyczne, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca zwyczajnego. Leki te należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów leczonych teriflunomidem.²

Cholestyramina i węgiel aktywowany są przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących teriflunomid, z wyjątkiem sytuacji, gdy celem jest przyspieszona eliminacja leku. Substancje te prowadzą do szybkiego i znaczącego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub bezpośrednie usuwanie leku ze światła przewodu pokarmowego.³

Wpływ teriflunomidu na farmakokinetykę innych leków

Substraty CYP2C8 są narażone na zwiększoną ekspozycję podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem. Badania wykazały, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo, co powoduje zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą (AUC) repaglinidu odpowiednio 1,7- i 2,4-krotnie. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C8, takimi jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon czy rozyglitazon.⁴

Doustne środki antykoncepcyjne mogą wykazywać zwiększone stężenie podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem. Obserwowano wzrost Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotny) oraz lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotny) po wielokrotnym podaniu teriflunomidu. Chociaż nie przewiduje się negatywnego wpływu na skuteczność antykoncepcji, należy uwzględnić te interakcje przy doborze lub modyfikacji leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi u pacjentek przyjmujących teriflunomid.⁵

Substraty CYP1A2 mogą wykazywać zmniejszoną skuteczność podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem. Wielokrotne podawanie teriflunomidu zmniejszało średnie wartości Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje słabe działanie indukujące CYP1A2. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP1A2, takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina czy tyzanidyna, powinny być stosowane ostrożnie w trakcie leczenia teriflunomidem, gdyż może dojść do zmniejszenia ich skuteczności terapeutycznej.⁶

Wpływ na warfarynę przejawia się głównie zmniejszeniem maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25%, gdy teriflunomid podawany jest jednocześnie z warfaryną. Chociaż wielokrotne podawanie teriflunomidu nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest ani inhibitorem, ani induktorem CYP2C9, ścisłe monitorowanie wartości INR jest zalecane przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny i teriflunomidu.⁷

Substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3) wykazują zwiększoną ekspozycję podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem. Zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny) po wielokrotnym podaniu teriflunomidu, co wskazuje na jego działanie hamujące OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat czy zydowudyna.⁸

Substraty BCRP i/lub polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) mogą wykazywać zwiększoną ekspozycję podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem. Wykazano, że teriflunomid zwiększa średnie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotnie). Pomimo braku widocznego wpływu tego zwiększenia na aktywność reduktazy HMG-CoA, zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50% przy jednoczesnym podawaniu z teriflunomidem. Podobna ostrożność jest wskazana przy stosowaniu innych substratów BCRP (np. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) oraz rodziny polipeptydów OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjenci przyjmujący jednocześnie teriflunomid i wymienione substancje powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiernej ekspozycji na te leki.⁹

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Podczas stosowania teriflunomidu należy zachować ostrożność w odniesieniu do spożycia alkoholu. Mimo że bezpośrednie interakcje farmakokinetyczne między teriflunomidem a alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane, należy mieć na uwadze, że teriflunomid jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak alkohol. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności, co jest szczególnie istotne ze względu na to, że teriflunomid może podwyższać aktywność enzymów wątrobowych.

Ponadto, zarówno teriflunomid, jak i alkohol mogą wywierać wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, w tym powodować zawroty głowy i senność, co może prowadzić do nasilenia tych działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu. Pacjentom zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia teriflunomidem i monitorowanie reakcji organizmu na leczenie.