Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu

Teriflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczony kodem ATC: L04AA31. Substancja ta wykazuje złożone działanie na układ immunologiczny organizmu, przejawiające się w modyfikacji odpowiedzi immunologicznej i właściwościach przeciwzapalnych.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania teriflunomidu polega na selektywnym i odwracalnym hamowaniu aktywności enzymu mitochondrialnego – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który jest funkcjonalnie powiązany z łańcuchem oddechowym. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w syntezie pirymidyny de novo. W wyniku zahamowania aktywności DHO-DH, teriflunomid prowadzi do ogólnego zmniejszenia proliferacji szybko dzielących się komórek, które są zależne od syntezy pirymidyny de novo.²

Należy podkreślić, że dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM) nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się jednak, że może on obejmować redukcję liczby limfocytów, co przyczynia się do zmniejszenia reakcji autoimmunologicznych obserwowanych w przebiegu SM.³

Wpływ na układ immunologiczny

W trakcie badań kontrolowanych placebo zaobserwowano, że teriflunomid w dawce 14 mg podawany raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi, poniżej poziomu 0,3 × 10⁹/L. Efekt ten pojawiał się w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a następnie utrzymywał się na stałym poziomie aż do zakończenia leczenia.⁴ Zmniejszenie liczby limfocytów jest istotnym elementem działania terapeutycznego leku, gdyż to właśnie te komórki odgrywają kluczową rolę w patogenezie stwardnienia rozsianego.

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono dokładne badanie QT kontrolowane placebo z udziałem zdrowych uczestników, w celu oceny potencjalnego wpływu teriflunomidu na odstęp QTcF w elektrokardiogramie. Wyniki badania wykazały, że teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie powodował istotnego wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms.⁵ Wyniki te wskazują na brak ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QT podczas stosowania teriflunomidu.

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Dodatkowo, stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do placebo.⁶

Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania substancji do kanalików nerkowych, a nie ze zmianami czynności kłębuszków nerkowych.⁷ Oznacza to, że teriflunomid wpływa na proces transportu aktywnego w nerkach, co skutkuje zwiększonym wydalaniem niektórych substancji, natomiast nie wpływa na podstawową funkcję filtracyjną nerek.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu

Skuteczność teriflunomidu została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo: TEMSO i TOWER. W obu badaniach oceniano skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS).⁸

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO uczestniczyło 1088 pacjentów z RMS, których losowo przydzielono do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=366), 14 mg (n=359) lub placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2001) oraz wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji.⁹

Kryteria włączenia do badania obejmowały wystąpienie przynajmniej 1 rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed rozpoczęciem badania wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) u pacjentów wynosił ≤ 5,5.¹⁰

Charakterystyka populacji badanej była następująca:

• Średni wiek: 37,9 lat
• Większość pacjentów (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego
• 4,7% pacjentów miało wtórnie postępującą postać stwardnienia rozsianego
• 3,9% pacjentów miało postępująco-rzutową postać stwardnienia rozsianego
• Średnia liczba rzutów w roku poprzedzającym włączenie do badania wynosiła 1,4
• U 36,2% pacjentów występowały zmiany chorobowe ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu na początku badania
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50
• 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS na początku badania
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku
• Większość pacjentów (73%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania¹¹

Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania.¹²

Badanie TOWER

W badaniu TOWER uczestniczyło 1169 pacjentów z RMS, których losowo przydzielono do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=408), 14 mg (n=372) lub placebo (n=389). Badanie prowadzono przez zmienny okres leczenia, kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta.¹³

Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2005) oraz wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji. Kryteria włączenia do badania były podobne jak w badaniu TEMSO – pacjenci musieli mieć przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie.¹⁴

Charakterystyka populacji badanej w badaniu TOWER:

• Średni wiek: 37,9 lat
• Większość pacjentów (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego
• 0,8% pacjentów miało wtórnie postępującą postać stwardnienia rozsianego
• 1,7% pacjentów miało postępująco-rzutową postać stwardnienia rozsianego
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50
• 298 pacjentów (25,5%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat
• Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania¹⁵

Wyniki badań klinicznych

Wyniki obu badań klinicznych potwierdziły skuteczność teriflunomidu w terapii nawracającego stwardnienia rozsianego. Poniżej przedstawiono główne wyniki dla zalecanej dawki 14 mg teriflunomidu w porównaniu do placebo:¹⁶

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, **** p<0,0001¹⁷

Wyniki obu badań wykazały statystycznie istotne obniżenie rocznej częstości występowania rzutów w grupie pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do placebo. Dodatkowo, zaobserwowano większy odsetek pacjentów bez rzutu w 108. tygodniu badania oraz mniejszy odsetek pacjentów z progresją niepełnosprawności utrzymującą się przez 3 miesiące w grupie leczonej teriflunomidem w porównaniu do grupy placebo.¹⁸

Uzyskane wyniki wskazują na skuteczność teriflunomidu zarówno w redukcji częstości rzutów, jak i w hamowaniu progresji niepełnosprawności u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, co czyni go wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu tego schorzenia.