Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które charakteryzują się niemal całkowitą biodostępnością, powolnym osiąganiem stanu stacjonarnego oraz długim okresem półtrwania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych leku Teriflunomide MSN, tabletki powlekane 14 mg.¹

Wchłanianie

Teriflunomid charakteryzuje się dużą biodostępnością, wynoszącą około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu leku. Co istotne, przyjmowany pokarm nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym, co wykazano w analizie farmakokinetyki populacyjnej (PopPK). Do osiągnięcia 95% stężenia w stanie stacjonarnym potrzeba około 100 dni (3,5 miesiąca). Szacowany współczynnik kumulacji AUC jest wysoki i wynosi około 34-krotność.³

Dystrybucja

Teriflunomid wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%. Głównym białkiem wiążącym jest prawdopodobnie albumina. Dystrybucja leku zachodzi głównie w osoczu. Po dożylnym podaniu jednej dawki objętość dystrybucji wynosi 11 l, jednak wartość ta jest prawdopodobnie niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję do narządów. ^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, podczas gdy utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Inne szlaki metaboliczne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydalany głównie do przewodu pokarmowego z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej poprzez sekrecję bezpośrednią. Lek jest substratem transportera wyrzutu BCRP (białko oporności raka piersi), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej.⁶

W ciągu 21 dni po podaniu dawki, 60,1% jest wydalane z organizmu, przy czym:

• 37,5% z kałem
• 22,6% z moczem

Po zastosowaniu procedury przyspieszonej eliminacji z użyciem cholestyraminy, odzyskuje się dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale).⁷

Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że mediana biologicznego okresu półtrwania (t1/2z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h.⁸

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano procedury przyspieszonej eliminacji leku z organizmu przy użyciu cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Przyspieszenie eliminacji jest możliwe dzięki przerwaniu procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁹

Dostępne są trzy schematy przyspieszonej eliminacji:

1. Cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
2. Cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
3. Węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

Podczas 11-dniowej procedury przyspieszonej eliminacji wszystkie trzy schematy okazały się skuteczne, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. Cholestyramina wykazała szybsze działanie niż węgiel aktywowany.¹⁰

Skuteczność cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przedstawia się następująco:

• Zmniejszenie stężenia o 52% na koniec pierwszej doby
• Zmniejszenie stężenia o 91% na koniec 3 doby
• Zmniejszenie stężenia o 99,2% na koniec 7 doby
• Zmniejszenie stężenia o 99,9% po upływie 11 doby

Wybór schematu eliminacji powinien być uzależniony od tolerancji pacjenta. W przypadku złej tolerancji cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, można zastosować mniejszą dawkę (4 g trzy razy na dobę) lub węgiel aktywowany. Stosowanie węgla aktywowanego nie musi obejmować 11 kolejnych dni, chyba że istnieje potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Teriflunomid wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) pozwoliła zidentyfikować kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM). Czynniki te obejmują: wiek, masę ciała, płeć, rasę, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na parametry farmakokinetyczne jest jednak ograniczony (≤ 31%).¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu u dzieci i młodzieży zależą od masy ciała:

Minimalne stężenia w stanie stacjonarnym obserwowane u dzieci i młodzieży charakteryzują się wysoką zmiennością międzyosobniczą, podobnie jak u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. ^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z SM.”>16}