Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania teriflunomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa teriflunomidu obejmują ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla klinicystów dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u pacjentów z stwardnieniem rozsianym.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu teriflunomidu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, różniących się okresem ekspozycji: u myszy (do 3 miesięcy), szczurów (do 6 miesięcy) oraz psów (do 12 miesięcy). Wyniki tych badań wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania leku były: szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze oraz trzustka.²

Zaobserwowano istotne efekty hematologiczne związane z utleniającym działaniem teriflunomidu na czerwone krwinki. Stwierdzono występowanie niedokrwistości, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny, w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne. Te efekty były związane z działaniem teriflunomidu na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne. Większość obserwowanych działań toksycznych wynika z podstawowego mechanizmu działania związku, jakim jest hamowanie podziału komórek.³

Istotne jest, że zwierzęta laboratoryjne wykazują większą wrażliwość na działanie farmakologiczne i toksyczne teriflunomidu w porównaniu z ludźmi. W konsekwencji działania toksyczne u zwierząt obserwowano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub nawet niższych od nich, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań przedklinicznych.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania genotoksyczności teriflunomidu nie wykazały działania mutagennego w testach in vitro ani działania klastogennego w testach in vivo. Obserwowane działanie klastogenne w warunkach in vitro zostało uznane za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, która wynika z farmakologicznych właściwości teriflunomidu jako inhibitora dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Podczas badań stwierdzono, że metabolit podrzędny teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w testach in vitro, jednak nie potwierdzono tych efektów w badaniach in vivo.⁶

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie kancerogenne teriflunomidu, co stanowi istotną informację z perspektywy bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Badania przedkliniczne wykazały, że teriflunomid nie wpływał na płodność szczurów, pomimo obserwowanych działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych.⁸

Istotne działania teratogenne i embriotoksyczne teriflunomidu zaobserwowano u szczurów i królików po zastosowaniu dawek mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi. Działania niepożądane stwierdzono również u potomstwa, gdy teriflunomid podawano samicom szczurów podczas ciąży i laktacji.⁹

W kontekście potencjalnego ryzyka dla kobiet w ciąży, których partnerzy są leczeni teriflunomidem, badania wykazały, że ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, mogącego wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, jest niewielkie. Szacowane stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta byłoby w osoczu kobiety około 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹⁰

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Badania toksyczności przeprowadzono również na młodych szczurach, którym podawano teriflunomid doustnie przez 7 tygodni, od momentu odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej. Wyniki tych badań nie wykazały niekorzystnego wpływu na:

• wzrost
• rozwój fizyczny i neurologiczny
• procesy uczenia się i pamięci
• aktywność lokomotoryczną
• rozwój płciowy
• płodność

Obserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały: niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znaczne zmniejszenie stężenia przeciwciał IgM i IgG. Te obserwacje były generalnie zgodne z wynikami badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹¹

Interesującą różnicą w porównaniu z dorosłymi szczurami był zaobserwowany wzrost liczby limfocytów B u młodych osobników, który nie występował u dorosłych zwierząt. Znaczenie tej różnicy nie zostało dotychczas wyjaśnione, jednak wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak w przypadku większości innych obserwowanych działań niepożądanych.¹²

Należy podkreślić, że ze względu na zwiększoną wrażliwość młodych zwierząt na teriflunomid, w badaniach tych młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te, które osiągane są u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD). Fakt ten należy uwzględnić przy ekstrapolacji wyników badań przedklinicznych na populację pediatryczną.¹³