Właściwości farmakokinetyczne
Telmycar 80 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Telmycar (80 mg telmisartanu + 12,5 mg hydrochlorotiazydu)

Produkt leczniczy Telmycar zawiera dwie substancje aktywne: telmisartan (80 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg), które wykazują charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie obu składników nie wpływa na ich wzajemną farmakokinetykę u zdrowych osób.¹

Wchłanianie

Wchłanianie telmisartanu

Po doustnym podaniu telmisartanu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Całkowita biodostępność telmisartanu jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu ma wpływ na biodostępność tej substancji, powodując zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg oraz o około 19% po dawce 160 mg. Istotne jest jednak, że po trzech godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobne wartości niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie wpływa istotnie na skuteczność terapeutyczną. W przypadku powtarzanego podawania, telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

W przypadku hydrochlorotiazydu, przy doustnym podaniu produktu Telmycar, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane nieco później niż w przypadku telmisartanu, po 1 do 3 godzin. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu określono, że jego całkowita biodostępność wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Dystrybucja telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą oraz z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znaczna i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie się substancji z tkankami poza osoczem. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w znacznie mniejszym stopniu niż telmisartan – na poziomie 68%. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji jest również znacznie mniejsza i wynosi od 0,83 do 1,14 l/kg.⁵

Metabolizm

Metabolizm telmisartanu

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez proces sprzęgania do acyloglukuronidu, który jest farmakologicznie nieaktywny. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem wykrytym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo 14C-telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W procesie metabolizmu telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wyróżnia się tym, że nie podlega procesom metabolicznym w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Eliminacja telmisartanu

Eliminacja telmisartanu zachodzi głównie drogą pozanerkową. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego izotopem węgla 14C, zdecydowana większość dawki (ponad 97%) jest wydalana z kałem poprzez wydalanie żółciowe. W moczu wykrywa się jedynie niewielkie ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany niemal całkowicie w postaci niezmienionej przez nerki. Około 60% dawki podanej doustnie ulega eliminacji w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż w przypadku telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.⁹

Farmakokinetyka liniowa i nieliniowa

Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Oznacza to, że zwiększenie stężenia w osoczu (Cmax i AUC) jest większe niż proporcjonalne do zwiększenia dawki. Z kolei hydrochlorotiazyd charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że wzrost parametrów farmakokinetycznych jest proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne telmisartanu. Nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami.¹¹

Wpływ płci na farmakokinetykę

Analizy farmakokinetyczne wykazały istotne różnice między płciami w zakresie parametrów farmakokinetycznych telmisartanu. Stężenie telmisartanu w osoczu jest zazwyczaj 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Pomimo to, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnie większej odpowiedzi na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu modyfikacja dawkowania w zależności od płci nie jest konieczna.

W przypadku hydrochlorotiazydu również zaobserwowano różnice pomiędzy płciami – stężenie tej substancji w osoczu ma tendencję do osiągania wyższych wartości u kobiet niż u mężczyzn, jednak nie uznaje się tej różnicy za istotną klinicznie.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.

W przypadku hydrochlorotiazydu zaburzenia czynności nerek wpływają znacząco na jego farmakokinetykę. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek obserwuje się zmniejszenie szybkości eliminacji hydrochlorotiazydu. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu. U pacjentów z całkowitym brakiem czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 34 godziny.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają istotnie na farmakokinetykę telmisartanu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Warto jednak zauważyć, że pomimo zwiększonej biodostępności, okres półtrwania w fazie eliminacji telmisartanu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Porównanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych telmisartanu i hydrochlorotiazydu