Właściwości farmakodynamiczne leku Telmycar 80 mg + 12,5 mg

Telmycar jest złożonym produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej preparatów zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, oznaczonym kodem ATC: C09DA07. Składa się z telmisartanu (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazydu (diuretyk tiazydowy). To połączenie zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, skuteczniej obniżając ciśnienie tętnicze niż każdy składnik stosowany w monoterapii. Produkt stosowany raz na dobę zapewnia efektywne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych¹.

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1), skuteczny po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do receptora AT1, odpowiedzialnego za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Wypiera on angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem, przy czym nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych wobec niego. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów AT².

Działanie telmisartanu obejmuje zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Nie hamuje on aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który odpowiada również za rozkład bradykininy. W konsekwencji nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy³.

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalne nawet przez okres do 48 godzin⁴.

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym o nie w pełni poznanym mechanizmie działania przeciwnadciśnieniowego. Tiazydy wpływają na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, zwiększając bezpośrednio wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Efekt diuretyczny hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu i nasilenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększonego wydalania potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy⁵.

Jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem diuretyków. Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin⁶.

Skuteczność kliniczna telmisartanu w nadciśnieniu tętniczym

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia⁷.

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny po przyjęciu leku, włączając ostatnie 4 godziny przed kolejną dawką. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których stosunek minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia („through to peak ratio”) przekraczał systematycznie 80%, zarówno po dawce 40 mg, jak i 80 mg⁸.

Telmisartan u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu nadciśnienia, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem⁹.

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia terapii, bez wystąpienia nadciśnienia z odbicia. W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza podczas stosowania telmisartanu niż przy stosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę¹⁰.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich jednoczesnego podawania na parametry sercowo-naczyniowe. Objęło ono 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, TIA, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym¹¹.

Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) lub terapię skojarzoną telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,5 roku¹².

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Punkt ten wystąpił z podobną częstością w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p(non-inferiority)=0,0019 z marginesem 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny wynosił 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu¹³.

Telmisartan wykazał również porównywalną skuteczność do ramiprylu w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem) [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p(non-inferiority)=0,0004], który był pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu HOPE¹⁴.

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE, spełniających pozostałe kryteria włączenia stosowane w ONTARGET, losowo przydzielono do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972) jako uzupełnienie standardowej terapii. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy¹⁵.

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22)]. Jednakże w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) wykazano istotną korzyść związaną ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24)¹⁶.

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej niż u otrzymujących ramipryl zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego, natomiast częściej raportowano niedociśnienie¹⁷.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych leków. Wręcz przeciwnie, jednoczesne stosowanie tych substancji wiązało się z wyższym odsetkiem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny. Ponadto, w grupie terapii skojarzonej znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów¹⁸.

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy podczas stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do otrzymujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być przypadkowe lub związane z niezidentyfikowanym dotychczas mechanizmem¹⁹.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową²⁰.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu takiego leczenia skojarzonego na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te są istotne również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II²¹.

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu²².

Wpływ hydrochlorotiazydu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Natomiast dotychczas nie ustalono wpływu produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych²³.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby). Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Stwierdzono wyraźną zależność między dawką a odpowiedzią dla obu typów nowotworów²⁴.

W innym badaniu wykazano możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami tworzącymi grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między dawką a odpowiedzią, przy skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), rosnącym do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)²⁵.