Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dotyczące preparatu Tadalafil Belupo prowadzono przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zwrócić uwagę, że w niektórych badaniach wykorzystano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tego leku.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax tadalafilu o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Przy dawce ketokonazolu wynoszącej 400 mg na dobę, ekspozycja (AUC) na tadalafil (20 mg) wzrastała czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir, inhibitor proteazy (dawka 200 mg dwa razy na dobę), będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax.²

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy, takimi jak sakwinawir, oraz innymi inhibitorami CYP3A4, w tym erytromycyną, klarytromycyną, itrakonazolem oraz sokiem grejpfrutowym. Leki te mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co w konsekwencji może nasilić częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu.³

Białka transportowe

Rola białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie jest w pełni poznana. Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji lekowych na skutek hamowania funkcji białek transportowych.⁴

Induktory cytochromu P450

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do istotnego spadku skuteczności terapeutycznej, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany. Również inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą powodować obniżenie stężenia tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie preparatu Tadalafil Belupo jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 150 osób przyjmujących tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych wykazały, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu.⁶

W sytuacjach zagrożenia życia, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5 mg – 20 mg). W takich przypadkach podawanie azotanów powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem czynności układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może powodować objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.⁹

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Analizowano główne grupy leków, w tym blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory ACE (enalapril), β-adrenolityki (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (różne rodzaje i dawki stosowane w monoterapii lub terapii skojarzonej). Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z antagonistami receptora angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków.¹⁰

W innym badaniu klinicznym analizowano łączne stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków hipotensyjnych, zmiany ciśnienia tętniczego zależały od stopnia kontroli ciśnienia. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u osób zdrowych. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem spadek był większy, choć u większości nie towarzyszyły mu objawy hipotensji.¹¹

U pacjentów otrzymujących równocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie nieistotne klinicznie. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w profilu zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Niemniej jednak, pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹²

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy łącznym podawaniu tych substancji. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilenie efektu hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy (5-ARIs), należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, gdzie podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzenia/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Chociaż działanie to było niewielkie i bez znaczenia klinicznego w przeprowadzonym badaniu, należy o nim pamiętać przy równoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Etynyloestradiol i terbutalina

Badania wykazały, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można spodziewać się w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie zostały określone.¹⁶

Interakcje leku z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. W badaniach przyjmowanie alkoholu było zaplanowane w sposób zapewniający jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).¹⁷

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał spadku średniego ciśnienia tętniczego spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, czyli około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.¹⁸

Warto zauważyć, że tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁹

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil w klinicznie znaczący sposób wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁰

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na spowodowane warfaryną zmiany czasu protrombinowego.²¹

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²²

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²³

Tabela interakcji lekowych