Mechanizm działania tadalafilu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancja ta działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Jego mechanizm działania opiera się na fizjologicznym procesie erekcji, który rozpoczyna się od stymulacji seksualnej, prowadzącej do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. W konsekwencji, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych, co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich i napływu krwi do tkanek prącia, doprowadzając ostatecznie do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.¹

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu względem PDE5. Jego działanie charakteryzuje się znacząco większą siłą oddziaływania na PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesteraz. Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie wysoka selektywność (>10 000 razy) obserwowana jest względem PDE3 – enzymu występującego w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>2}

Ponadto, tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Substancja ta działa również ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10. Ta wysoka selektywność względem PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami ma kluczowe znaczenie dla profilu farmakodynamicznego tadalafilu.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Charakterystyka farmakodynamiczna

Czas działania

Jedną z wyróżniających cech farmakodynamicznych tadalafilu jest jego długi czas działania. W badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazano, że tadalafil znacząco wpływa na poprawę erekcji i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co istotne, już po 16 minutach od przyjęcia leku obserwowano zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego, co wyraźnie odróżniało tadalafil od placebo.⁴

Wpływ na układ krążenia

W badaniach farmakodynamicznych oceniających wpływ tadalafilu na parametry układu krążenia u zdrowych ochotników nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo. Obserwowano jedynie niewielkie zmiany w wartościach ciśnienia skurczowego i rozkurczowego:

• w pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie o 1,6/0,8 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe)
• w pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie o 0,2/4,6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe)

Nie stwierdzono również istotnego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca, co potwierdza bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe stosowania tego leku.⁵

Wpływ na wzrok

Szczegółowe badania farmakodynamiczne dotyczące wpływu tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 – enzymu występującego w siatkówce – w porównaniu z PDE5. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie, występujące u mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Belupo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Ocena potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę została przeprowadzona w trzech badaniach klinicznych u mężczyzn:

• jedno badanie z dawką 10 mg stosowaną codziennie przez okres 6 miesięcy
• dwa badania z dawką 20 mg – jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak według oceny badaczy mało prawdopodobne jest, aby miało to znaczenie kliniczne. Istotne jest, że poza tymi zmianami nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w populacji ogólnej pacjentów z zaburzeniami erekcji

Tadalafil był oceniany w szerokim zakresie dawek od 2 do 100 mg w 16 różnych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja była zróżnicowana pod względem:

• stopnia nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• etiologii zaburzeń
• wieku pacjentów (21-85 lat)
• pochodzenia etnicznego

Większość uczestników badań zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok. W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych wykazano, że poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z zaledwie 35% w grupie placebo. Efektywność leczenia była widoczna niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:⁸

Co szczególnie istotne, w podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, aż 75% stosunków płciowych było udanych w porównaniu z tylko 32% w grupie placebo. Dane te jednoznacznie wskazują na wysoką skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji w różnych populacjach pacjentów.⁹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Szczególną grupą pacjentów objętą badaniami skuteczności tadalafilu byli mężczyźni z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 takich pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo) wykazano, że tadalafil istotnie wpływa na poprawę funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%. Wyniki te potwierdzają skuteczność tadalafilu również w tej szczególnej populacji pacjentów z etiologią neurologiczną zaburzeń erekcji.¹⁰

Badania w populacji pediatrycznej

Badanie u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a

W populacji pediatrycznej przeprowadzono badanie z zastosowaniem tadalafilu u chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD). Było to pojedyncze, randomizowane badanie kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych. Kluczowe informacje o tym badaniu obejmują:¹¹

• Liczba uczestników: 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD
• Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy
• Czas trwania: 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Grupy badane:
  • tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
  • tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
  • placebo

Głównym punktem końcowym badania była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹²

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Ponadto, w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹³

Warto zauważyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co wskazuje na brak wskazań do stosowania tadalafilu w populacji pediatrycznej przy tym wskazaniu.¹⁴