Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Symkinet MR 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące metylofenidatu, substancji czynnej leku Symkinet MR, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku, obejmujących badania teratogenności, neurotoksyczności, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

W badaniach przedklinicznych wykazano, że metylofenidat może wykazywać działanie teratogenne u królików. W dwóch oddzielnych miotach zaobserwowano rozszczep kręgosłupa wraz ze zniekształceniami kończyn tylnych po ekspozycji na dawkę 200 mg/kg mc./dobę. Warto podkreślić, że dawka ta była około 116 razy większa w przeliczeniu na mg/kg mc. niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) wynosząca 60 mg u dzieci i młodzieży.²

Analizując ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) na dl-metylofenidat po zastosowaniu u królików dawki 200 mg/kg mc./dobę, była ona 5,1 razy wyższa niż ekstrapolowana MRHD po podaniu dawki 60 mg u dzieci i młodzieży. Istotne jest, że kolejna niższa dawka, przy której nie obserwowano rozszczepu kręgosłupa, stanowiła 0,72-krotność ekstrapolowanej MRHD u dzieci i młodzieży.³

W drugim badaniu, przy zastosowaniu wyższej dawki 300 mg/kg mc., uznawanej za toksyczną dla matki, nie odnotowano żadnego przypadku rozszczepu kręgosłupa w 12 miotach obejmujących 92 żywe płody. Ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu tej dawki była 7,5 razy wyższa niż ekstrapolowana ekspozycja po zastosowaniu maksymalnej dawki zalecanej u dzieci i młodzieży.⁴

U szczurów metylofenidat nie wykazuje działania teratogennego. Toksyczność dla płodów, manifestująca się całkowitą utratą miotu, oraz toksyczność u matki obserwowano u szczurów jedynie po dawkach toksycznych dla matki.⁵

Wpływ na neurotoksyczność i uczenie się

Wielokrotne doustne podawanie metylofenidatu młodym szczurom w dawce 50 mg/kg mc./dobę (29-krotnie wyższej niż MRHD u dzieci i młodzieży) spowodowało zmniejszenie spontanicznej aktywności lokomotorycznej, co przypisuje się nadmiernej aktywności farmakologicznej metylofenidatu. Ekspozycja (AUC) po tej dawce była 15,1-krotnie wyższa niż ekstrapolowana maksymalna ekspozycja terapeutyczna u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 60 mg u dzieci i młodzieży.⁶

U samic szczurów po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę (58-krotnie wyższej niż MRHD u dzieci i młodzieży) zaobserwowano deficyt w przyswajaniu określonego zadania do nauczenia. Ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu tej dawki była 40,1 razy wyższa niż ekstrapolowana maksymalna ekspozycja u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje jednak nieustalone.⁷

Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do wyników badań przedklinicznych, długotrwałe podawanie metylofenidatu dzieciom z ADHD jest dobrze tolerowane i poprawia wyniki w nauce. Dane z praktyki klinicznej nie wskazują, aby informacje dotyczące uczenia się i zachowania uzyskane w badaniach na szczurach miały istotne znaczenie kliniczne.⁸

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania genotoksyczności metylofenidatu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁹

W badaniach rakotwórczości prowadzonych przez całe życie zwierząt, u samców myszy stwierdzono zwiększenie liczby złośliwych guzów wątroby. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w odniesieniu do ludzi pozostaje nieustalone.¹⁰

Wpływ na rozrodczość

Metylofenidat nie wpływał na rozrodczość ani na płodność nawet w dawkach kilkukrotnie przewyższających dawki stosowane w praktyce klinicznej.¹¹

Tabela porównawcza dawek i ekspozycji w badaniach przedklinicznych

Podsumowując, dane przedkliniczne dla metylofenidatu wskazują na potencjalne ryzyko teratogenności przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Brak genotoksyczności oraz wpływu na rozrodczość i płodność w zakresie istotnym klinicznie stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa. Obserwacje dotyczące efektów neurobehawioralnych u zwierząt nie znalazły potwierdzenia w praktyce klinicznej, co sugeruje różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na metylofenidat.¹²