Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu

Symkinet MR zawiera chlorowodorek metylofenidatu w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Preparat stanowi racemiczną mieszaninę w stosunku 1:1 enancjomerów d-metylofenidatu i l-metylofenidatu, których właściwości farmakokinetyczne wykazują pewne różnice.¹

Wchłanianie metylofenidatu

Po doustnym podaniu metylofenidatu w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu zarówno dzieciom z ADHD, jak i osobom dorosłym, substancja czynna jest szybko wchłaniana. Profil stężenia metylofenidatu w osoczu charakteryzuje się dwufazowym uwalnianiem z dwoma wyraźnymi szczytami występującymi w odstępie około czterech godzin. Względna biodostępność preparatu Symkinet MR podawanego raz na dobę jest porównywalna z taką samą całkowitą dawką metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu podawaną w dwóch dawkach podzielonych. Istotną zaletą formulacji o zmodyfikowanym uwalnianiu jest mniejsza amplituda wahań pomiędzy stężeniem maksymalnym a minimalnym w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu.²

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne

Symkinet MR może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Badania wykazały brak istotnych różnic w biodostępności metylofenidatu o zmodyfikowanym uwalnianiu podanego z wysokotłuszczowym śniadaniem lub musem jabłkowym w porównaniu do podania na czczo. Nie zaobserwowano zjawiska przyspieszonego uwalniania substancji czynnej (dose dumping) przy podaniu z posiłkiem lub bez posiłku.³

Należy zaznaczyć, że pacjenci mający trudności z połykaniem całych kapsułek mają możliwość wysypania zawartości kapsułki na niewielką ilość pokarmu, np. mus jabłkowy, i przyjęcia natychmiast po przygotowaniu.⁴

Dystrybucja metylofenidatu

We krwi metylofenidat i jego metabolity ulegają dystrybucji pomiędzy osocze (57%) i erytrocyty (43%). Zarówno metylofenidat, jak i jego metabolity w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza (10-33%), co może wpływać na ich szybką dystrybucję w organizmie.⁵

Objętość dystrybucji po pojedynczym podaniu dożylnym wykazuje różnice dla poszczególnych enancjomerów i wynosi 2,65±1,1 L/kg masy ciała dla d-metylofenidatu oraz 1,8±0,9 L/kg masy ciała dla l-metylofenidatu. Istotną cechą metylofenidatu jest jego zdolność do łatwego przenikania przez barierę krew-mózg, co warunkuje jego działanie ośrodkowe.⁶

Metabolizm metylofenidatu

Metylofenidat ulega szybkiej i rozległej biotransformacji przy udziale karboksyloesterazy CES1A1. Głównym metabolitem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (kwas rytalinowy). Maksymalne stężenie tego metabolitu w osoczu jest osiągane po około 2 godzinach od podania i jest 30-50 razy większe niż stężenie niezmienionej substancji czynnej.⁷

Okres półtrwania kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego jest około dwukrotnie dłuższy niż metylofenidatu, a jego średni klirens ogólnoustrojowy wynosi 0,17 L/h/kg masy ciała. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitów. Należy jednak podkreślić, że kwas alfa-fenylopiperydynooctowy wykazuje niską aktywność farmakologiczną lub nie ma jej wcale, przez co jego rola terapeutyczna jest znikoma.⁸

W procesie metabolizmu metylofenidatu powstają również hydroksylowane metabolity (np. hydroksymetylofenidat i kwas hydroksylowy), jednak wykrywane są one tylko w niewielkich ilościach. Za działanie terapeutyczne odpowiada głównie niezmieniony metylofenidat (związek macierzysty).⁹

Eliminacja metylofenidatu

Metylofenidat jest eliminowany z osocza z przeciętnym okresem półtrwania wynoszącym około 2 godzin. Obserwuje się różnice w klirensie poszczególnych enancjomerów – średni klirens wynosi 0,40±0,12 L/h/kg masy ciała dla d-metylofenidatu oraz 0,73±0,28 L/h/kg masy ciała dla l-metylofenidatu.¹⁰

Po podaniu doustnym około 78-97% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 1-3% dawki z kałem w postaci metabolitów w ciągu 48-96 godzin. W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (<1%) niezmienionego metylofenidatu. Dominującym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), stanowiący 60-86% wydalanych związków, prawdopodobnie niezależnie od wartości pH moczu.¹¹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Badania porównawcze nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu pomiędzy dziećmi z zespołem hiperkinetycznym/ADHD a zdrowymi osobami dorosłymi. Dane dotyczące eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wskazują, że zaburzenia czynności nerek mają minimalny wpływ na wydalanie nerkowe niezmienionego metylofenidatu. Należy jednak zaznaczyć, że wydalanie nerkowe kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA) może być ograniczone u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.¹²

Parametry farmakokinetyczne metylofenidatu