Mechanizm działania metylofenidatu

Metylofenidat, substancja czynna produktu leczniczego Symkinet MR, jest środkiem psychostymulującym o silniejszym wpływie na ośrodkowy układ nerwowy niż na aktywność motoryczną. Mechanizm działania obejmuje łagodne pobudzenie OUN, przy czym obserwuje się wyraźniejszy wpływ na funkcje psychiczne w porównaniu do aktywności ruchowej.¹

Pod względem chemicznym metylofenidat jest estrem alkalicznym kwasu fenylooctowego. Cząsteczka zawiera szkielet fenyloetyloaminy, który odpowiada za działanie podobne do amfetaminy. Metylofenidat posiada dwa centra chiralne, co prowadzi do istnienia czterech stereoizomerów. Aktywność farmakodynamiczną wykazuje konfiguracja izomeru treo, przy czym D-izomer charakteryzuje się silniejszą aktywnością farmakologiczną niż l-izomer.²

Działanie na poziomie neuroprzekaźników

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metylofenidat wywiera pośrednie działanie sympatykomimetyczne poprzez:

• uwalnianie noradrenaliny z wewnątrzneuronalnych magazynów neuronów adrenergicznych
• hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny

Dodatkowo, w sposób zależny od dawki, metylofenidat wpływa na gospodarkę dopaminergiczną – wraz ze wzrostem stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym, powoduje uwalnianie dopaminy oraz hamowanie jej wychwytu zwrotnego.³

W przeciwieństwie do amfetaminy, u zwierząt, którym wcześniej podawano rezerpinę, metylofenidat nie powoduje uwalniania katecholamin. Oznacza to, że rezerpina hamuje stereotypie behawioralne wywołane przez metylofenidat.⁴

Chociaż dokładny mechanizm działania metylofenidatu u ludzi nie został w pełni poznany, uważa się, że jego działanie pobudzające wynika przede wszystkim z hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy w ciele prążkowanym, bez indukowania uwalniania dopaminy. Mechanizm odpowiedzialny za działanie psychiczne i behawioralne metylofenidatu pozostaje jednak nie w pełni wyjaśniony.⁵

Efekty kliniczne działania metylofenidatu

Pośrednie działanie sympatykomimetyczne metylofenidatu u ludzi może prowadzić do następujących efektów fizjologicznych:

• wzrost ciśnienia tętniczego krwi
• przyspieszenie akcji serca (tachykardia)
• zmniejszenie napięcia mięśni gładkich oskrzeli

Należy zaznaczyć, że działania te nie są zwykle bardzo wyraźne w praktyce klinicznej.⁶

Efekt pobudzenia ośrodkowego manifestuje się m.in. poprzez:

• wzrost koncentracji
• poprawę wydajności i procesów decyzyjnych
• zwiększenie aktywności psychofizycznej
• tłumienie odczucia zmęczenia i wyczerpania fizycznego

Warto podkreślić, że niewłaściwe stosowanie metylofenidatu może prowadzić do błędnej oceny wydolności fizycznej, a w przypadku przedawkowania nawet do załamania funkcji fizjologicznych i śmierci.⁷

Metylofenidat wykazuje również zdolność do tłumienia apetytu, a w dużych dawkach może powodować wzrost temperatury ciała. Wysokie dawki lub długotrwałe stosowanie mogą prowadzić do wystąpienia stereotypii behawioralnych.⁸

Badania kliniczne efektywności metylofenidatu

Skuteczność w leczeniu ADHD u pacjentów dorosłych

Metylofenidat został poddany kompleksowej ocenie w łączonym krótko- i długoterminowym badaniu głównym składającym się z trzech okresów badawczych:

1. Okres 1: 9 tygodni leczenia krótkoterminowego
2. Okres 2: 5 tygodni otwartego leczenia metylofenidatem bez kontroli placebo
3. Okres 3: randomizowana faza odstawienia

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie z udziałem 725 dorosłych pacjentów (395 mężczyzn i 330 kobiet) z ADHD rozpoznanym zgodnie z kryteriami DSM-IV.⁹

Główne cele badania obejmowały:

• Potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa metylofenidatu u dorosłych (w wieku 18-60 lat) w 9-tygodniowym okresie z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo układzie grup równoległych (Okres 1), składającym się z:
  • 3-tygodniowego etapu zwiększania dawki
  • 6-tygodniowego etapu z ustaloną dawką (40, 60, 80 mg/dzień lub placebo)
• Ponowne dostosowanie optymalnej dawki metylofenidatu (40, 60 lub 80 mg/dobę) przez okres ponad 5 tygodni (Okres 2)
• Ocenę podtrzymania efektu terapeutycznego metylofenidatu u dorosłych z ADHD w 6-miesięcznym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu odstawienia (Okres 3)

¹⁰

Narzędzia oceny skuteczności

W badaniu wykorzystano następujące narzędzia do oceny skuteczności leczenia:

• Skala oceny objawów ADHD DSM-IV (DSM-IV ADHD RS) – do oceny kontroli objawów
• Skala niepełnosprawności Sheehana (SDS) – do oceny poprawy czynnościowej, mierzonej jako poprawa całkowitych wyników od wartości początkowej do końca pierwszego okresu

¹¹

Dodatkowo, skuteczność kliniczną oceniano przy użyciu następujących skal:

• Skale ocen lekarzy:
  • Skala ogólnej oceny klinicznej – poprawy (CGI-I)
  • Skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S)
• Skala samooceny pacjenta (ASRS – Adult Self-Rating Scale)
• Skala oceny obserwatorów (CAARS O:S – Conners’ Adult ADHD Rating Scale Observer Short Version)

¹²

Wyniki badań klinicznych

Wszystkie poziomy dawek metylofenidatu (40, 60 i 80 mg/dobę) wykazały istotnie lepszą kontrolę objawów ADHD (p<0,0001 dla wszystkich dawek) w porównaniu z placebo, co mierzono jako zmniejszenie całkowitego wyniku w skali DSM-IV ADHD RS.¹³

W zakresie poprawy funkcjonalnej, wszystkie dawki metylofenidatu wykazały istotnie większą poprawę w porównaniu z placebo, mierzoną zmianą całkowitego wyniku w skali SDS:

• dawka 40 mg: p=0,0003
• dawka 60 mg: p=0,0176
• dawka 80 mg: p<0,0001

¹⁴

Warto podkreślić, że we wszystkich zastosowanych skalach oceny (CGI-I, CGI-S, ASRS, CAARS O:S), wyniki w okresie 1 badania wskazywały na przewagę metylofenidatu nad placebo.¹⁵

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Metylofenidat należy do następującej grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, leki psychopobudzające stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym. Kod ATC: N06BA04.¹⁶