Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Subinit

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu (substancji czynnej leku Subinit) obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz badań wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na ten temat.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, prowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano podstawowe narządy docelowe dla toksycznego działania sunitynibu. Obserwowane zmiany obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą oraz późniejszym włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie obserwowane zmiany wystąpiły przy stężeniach sunitynibu w osoczu istotnych klinicznie. Dodatkowe działania leku obserwowane w innych badaniach obejmowały:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Krwotoki – z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przysadka mózgowa – przerost komórek płata przedniego

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są uznawane za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano w badaniach in vitro i in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁵

• Brak działania mutagennego w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Poliploidia (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Brak działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Warto zaznaczyć, że podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu nie oceniano pod kątem potencjalnej genotoksyczności.⁶

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w trzech badaniach:⁷

Miesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę) u myszy transgenicznych rasH2, rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).⁸

Sześciomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę) przeprowadzonym na myszach transgenicznych rasH2, obserwowano:⁹

• Rak żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Zmiany te występowały podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹⁰

Dwuletnie badanie na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę), podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą powodowało: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>11}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy występujący po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało ustalone.¹²

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły następujących informacji:¹³

Wpływ na płodność

W specjalistycznych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹⁴

U samic (szczury i małpy):

• Atrezję pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Zmiany te występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹⁵

U samców szczurów przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi obserwowano:¹⁶

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Toksyczne działanie na zarodki i płody

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana z:¹⁹

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁰

Wpływ na rozwój płodu

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na:²¹

• Zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych

Zmiany te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²²

U królików wpływ leku na rozwój polegał na:²³

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu zbliżonych do obserwowanych w warunkach klinicznych u ludzi
• Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania pre- i postnatalne

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę) oceniano również w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Wyniki wskazują, że: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>24}

• Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)