Właściwości farmakodynamiczne leku Subinit (sunitynib)

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej i sklasyfikowany jest kodem ATC: L01EX01. Lek jest dostępny w postaci kapsułek twardych w dawkach 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg, zawierających odpowiednią ilość sunitynibu jabłczanu.¹

Mechanizm działania

Sunitynib wykazuje zdolność hamowania licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozprzestrzeniania się przerzutów nowotworowych. Badania wykazały, że substancja ta jest skutecznym inhibitorem kilku istotnych receptorów, w tym:²

• Receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – zaangażowanych w procesy proliferacji komórek nowotworowych
• Receptorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowych w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptorów czynnika komórek pnia (KIT) – istotnych w rozwoju niektórych typów nowotworów
• Kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3) – zaangażowanej w patogenezę nowotworów hematologicznych
• Receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – uczestniczących w proliferacji i różnicowaniu komórek układu odpornościowego
• Receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związanych z rozwojem niektórych nowotworów endokrynologicznych

Warto podkreślić, że przeprowadzone testy biochemiczne i komórkowe wykazały, iż główny metabolit sunitynibu charakteryzuje się profilem działania zbliżonym do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w leczeniu następujących jednostek chorobowych:⁴

• Nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) – u pacjentów opornych na imatynib lub nietolerujących tego leku
• Raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjnych guzów neuroendokrynnych trzustki (pNET)

Efektywność terapeutyczną sunitynibu oceniano przy użyciu różnych parametrów klinicznych, w zależności od leczonej jednostki chorobowej:⁵

• W przypadku GIST – na podstawie czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenia czasu przeżycia
• W przypadku MRCC – na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – na podstawie przeżycia bez progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) została potwierdzona w dwóch istotnych badaniach klinicznych.

Badanie wstępne

Pierwsze badanie miało charakter otwarty i zakładało zwiększanie dawkowania. Przeprowadzono je u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem, z powodu oporności lub nietolerancji leczenia. Mediana maksymalnej dobowej dawki imatynibu stosowanej wcześniej wynosiła 800 mg.⁶

Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania. W grupie 55 pacjentów zastosowano rekomendowany schemat leczenia: 50 mg dziennie w cyklu 4 tygodnie przyjmowania leku / 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁷

Mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) w badaniu wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0, 46,0), co wskazuje na istotną skuteczność kliniczną sunitynibu w tej grupie pacjentów.⁸

Badanie fazy III

Kolejne badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony i kontrolowany placebo. Przeprowadzono je w fazie III u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas terapii tym lekiem. Również w tym przypadku mediana maksymalnej dobowej dawki wcześniej stosowanego imatynibu wynosiła 800 mg.⁹

W badaniu wzięło udział 312 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu. Grupę leczoną sunitynibem stanowiło 207 pacjentów, natomiast 105 pacjentów otrzymywało placebo.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym dla oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. Podczas ustalonej z góry analizy okresowej uzyskano następujące wyniki:¹¹

• Mediana TTP w grupie leczonej sunitynibem:
  • 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3 – 34,1) według oceny badacza
  • 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0 – 32,1) według oceny niezależnej komisji weryfikującej
• Mediana TTP w grupie otrzymującej placebo:
  • 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4 – 10,1) według oceny badacza
  • 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4 – 10,0) według oceny niezależnej komisji weryfikującej

Różnice te były istotne statystycznie, jednoznacznie wskazując na wyższą skuteczność sunitynibu w porównaniu z placebo. Dodatkowo zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290 – 0,831)]. Pacjenci otrzymujący placebo mieli dwukrotnie wyższe ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów leczonych sunitynibem.¹²

W związku z pozytywnymi wynikami dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sunitynibu uzyskanymi w analizie okresowej, Niezależna Komisja Monitorująca Badanie (DSMB) zaleciła odślepienie badania. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹³

Łącznie w fazie otwartej badania leczeniu sunitynibem poddano 255 pacjentów, w tym 99 osób, które początkowo otrzymywały placebo. Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w tej fazie badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas wcześniejszej analizy okresowej.¹⁴

Powyższe wyniki badań klinicznych jednoznacznie potwierdzają skuteczność sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego u pacjentów po niepowodzeniu terapii imatynibem lub nietolerujących tego leczenia. Wykazano, że terapia sunitynibem istotnie wydłuża czas do wystąpienia progresji nowotworu oraz zwiększa przeżywalność całkowitą w tej grupie pacjentów.¹⁵