Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Subinit

W trakcie leczenia produktem Subinit (sunitynib) należy uwzględnić szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które są niezbędne do bezpiecznego i skutecznego prowadzenia terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz zaleceń dla personelu medycznego.¹

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Interakcje z układem enzymatycznym CYP3A4 stanowią istotne zagrożenie podczas terapii sunitynibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu, co zwiększa ryzyko występowania działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci leczeni sunitynibem powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp.³

Powyższe reakcje zwykle występują oddzielnie i są odwracalne, najczęściej nie wymagają przerwania leczenia. Jednakże, odnotowano również przypadki poważniejszych reakcji skórnych, takich jak:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem
• Ciężkie reakcje skórne – w tym rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), które mogą prowadzić do zgonu

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; część z tych pacjentów była również jednocześnie leczona kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie terapii sunitynibem zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z następujących układów:

• Przewód pokarmowy
• Układ oddechowy
• Drogi moczowe
• Mózg

Najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć większość krwotoków z nosa miała charakter łagodny, rzadko odnotowywano przypadki ciężkie.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia krwawienia z guza, czasami związanego z martwicą nowotworu. Tego typu krwawienia mogą pojawić się nagle, a w przypadku guzów płuc mogą przybierać postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁶

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym:

• Wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR]
• Badanie przedmiotowe

Takie postępowanie pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń hemostazy i zapobieganie poważnym powikłaniom krwotocznym.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęstsze działania niepożądane ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem to:

• Biegunka
• Nudności i (lub) wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W razie wystąpienia powyższych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, gdyż odnotowano u nich ciężkie, niekiedy prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.⁹

Nadciśnienie tętnicze

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze pacjentów i wdrożyć odpowiednie leczenie w przypadku jego wzrostu.¹¹

Zaburzenia hematologiczne

Stosowaniu sunitynibu może towarzyszyć zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zaburzenia te zwykle nie występują jednocześnie, są odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia. Jednakże, w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹²

Ponadto, obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. Dlatego u każdego pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹³

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z powyższych przypadków kończyły się zgonem. Dostępne dane wskazują, że sunitynib może zwiększać ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku.¹⁴

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością. Warto zauważyć, że ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły poważne incydenty sercowo-naczyniowe.¹⁵

Lekarz prowadzący powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, zwłaszcza tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem potencjalnych objawów zastoinowej niewydolności serca podczas terapii. Zaleca się również wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie jego trwania.¹⁶

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez objawów klinicznych niewydolności serca, u których frakcja wyrzutowa jest <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać leczenie sunitynibem i/lub rozważyć zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.¹⁸

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą podwyższać stężenie sunitynibu w osoczu i tym samym zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT.¹⁹

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach monitorowania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu, odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁰

Ponadto, u pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, które niekiedy prowadziły do zgonu. Najczęściej występowały:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Do czynników ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²¹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), takich jak sunitynib, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²²

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Zaburzenia te mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²³

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej po zaprzestaniu leczenia.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych oceniających czynność tarczycy. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni otrzymać standardowe leczenie przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.²⁵

Podczas leczenia sunitynibem należy regularnie (co 3 miesiące) kontrolować czynność tarczycy. Dodatkowo, pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku wystąpienia takich objawów należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁶

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni otrzymać standardowe leczenie endokrynologiczne. Warto zauważyć, że przypadki niedoczynności tarczycy opisywano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.²⁷

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przejściowy i na ogół nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki. Niemniej jednak, zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.²⁸

W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁹

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³⁰

Należy regularnie kontrolować parametry czynnościowe wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

Monitorowane parametry powinny obejmować oznaczenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz stężenia bilirubiny. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³¹

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³²

Do czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Posocznica
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³³

Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. W przypadku rozpoznania zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁴

Przetoka

W przypadku stwierdzenia tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁵

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na proces gojenia ran.³⁶

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu wznowienia leczenia po dużych zabiegach chirurgicznych, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu powinna opierać się na klinicznej ocenie rekonwalescencji po zabiegu.³⁷

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość z tych przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie bisfosfoniany dożylnie, co jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.³⁸

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i bisfosfonianów podawanych dożylnie. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się:

• Przeprowadzenie badania stomatologicznego
• Wdrożenie odpowiednich działań profilaktycznych stomatologicznych

U pacjentów przyjmujących sunitynib i stosujących lub stosujących w przeszłości bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.³⁹

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁴⁰

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami oraz objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy zastosować odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu do czasu ustąpienia objawów.⁴¹

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych tym lekiem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴²

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów obciążonych tymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Warto również rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁴³

Zakażenia

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, zarówno z neutropenią, jak i bez neutropenii, niektóre zakończone zgonem. Odnotowano także nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które niekiedy prowadziły do zgonu.⁴⁴

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.⁴⁵

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁴⁶

W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁷