Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu – wprowadzenie

Sunitynib to substancja czynna o istotnym znaczeniu w terapii nowotworowej, której właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane i opisane. Lek dostępny jest w postaci kapsułek twardych zawierających sunitynib w dawkach 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg (w formie jabłczanu sunitynibu). Ocena parametrów farmakokinetycznych sunitynibu oparta została na badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi, przy czym charakterystyka farmakokinetyczna była porównywalna we wszystkich badanych populacjach.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Proporcjonalność dawki i kumulacja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniowy wzrost parametrów farmakokinetycznych – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania lek wykazuje tendencję do kumulacji, przy czym stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu 7-10-krotnie.²

Stan równowagi dynamicznej

Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia terapii. W tym czasie łączne stężenie osoczowe substancji czynnej i jej metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie uznawane za docelowe na podstawie danych przedklinicznych, które hamuje fosforylację receptorów in vitro, prowadząc do zahamowania wzrostu i/lub zmniejszenia rozmiaru guzów in vivo. Należy podkreślić, że metabolit aktywny odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Co istotne, nie obserwuje się znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych sunitynibu lub jego aktywnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby, ani w trakcie powtarzanych cykli terapeutycznych.⁴

Procesy LADEK (Liberacja, Absorpcja, Dystrybucja, Eliminacja, Kumulacja)

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie sunitynibu w osoczu (Cmax) obserwuje się po upływie 6-12 godzin od podania (tmax). Warto zaznaczyć, że przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na jego biodostępność.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza zarówno dla sunitynibu (95%), jak i jego podstawowego czynnego metabolitu (90%), niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na wysoką penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania podstawowego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten również podlega dalszym przemianom przy udziale tego samego izoenzymu.⁷

Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, gdyż może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro z wykorzystaniem obliczeń stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych, które są metabolizowane przez wymienione enzymy.⁹

Eliminacja

Sunitynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (61%), natomiast poprzez nerki eliminowane jest około 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów.¹⁰

Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu.¹¹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin.¹²

Interakcje z transporterami błonowymi

Interakcje z BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem dla BCRP (białka oporności raka piersi), który należy do rodziny transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano jednoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wskazują, że jednoczesne podawanie tych leków nie wpływało w sposób istotny klinicznie na parametry farmakokinetyczne sunitynibu (Cmax i AUC), ani na łączne parametry sunitynibu i jego metabolitu.¹³

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Drugorzędowym punktem końcowym była ocena parametrów farmakokinetycznych gefitynibu (w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n=4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n=7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy).¹⁴

Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych. Należy jednak podkreślić, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące farmakokinetycznych interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.¹⁵

Farmakokinetyka w wybranych grupach populacji

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie sunitynibu i jego głównego metabolitu. Badania farmakokinetyczne wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy (GGN), lub o ponad 5,0 x GGN w przypadku, gdy zwiększenie to miało związek z przerzutami do wątroby.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była porównywalna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Subinit" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>18

Pomimo faktu, że sunitynib i jego główny metabolit nie ulegają eliminacji podczas hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i o 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta czy jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).²⁰

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że płeć pacjenta może mieć wpływ na farmakokinetykę sunitynibu – kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie jest jednak na tyle znacząca, aby wymagała modyfikacji dawki początkowej leku.²¹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²²

Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała – BSA), a także innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent pediatryczny, tym mniejszy był pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens aktywnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²³

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania u dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie u dzieci i młodzieży z GIST), stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.²⁴

Bazując na wynikach tej analizy przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży powinno zapewnić ekspozycję na sunitynib i jego aktywny metabolit w osoczu porównywalną do tej uzyskiwanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁵

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (w oparciu o maksymalną tolerowaną dawkę ustaloną w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji.²⁶

Dodatkowo, zgodnie z danymi opublikowanymi w literaturze, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano dawki początkowe w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., które zwiększano do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²⁷