Właściwości farmakokinetyczne
Sortis 10 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Znajomość właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny jest kluczowa dla zrozumienia jej działania w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku, wraz z informacjami o jego zachowaniu w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia dawki. Istotną cechą farmakokinetyczną jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% biodostępności roztworu doustnego tego samego leku. Jednakże całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi jedynie około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga wartość około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z dwóch głównych procesów:³

• usuwania produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia
• szybkiego metabolizmu w wątrobie (zjawisko określane jako efekt pierwszego przejścia)

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna jest dystrybuowana w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Atorwastatyna w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – w co najmniej 98%, co może mieć istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁴

Atorwastatyna jest substratem dla licznych transporterów wątrobowych, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie. Należą do nich:⁵

• polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3)
• pompy efluksowe: P-glikoproteina (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (BCRP)

Warto zauważyć, że również metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Oddziaływanie z wymienionymi transporterami może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy leku.⁶

Metabolizm

Głównym miejscem metabolizmu atorwastatyny jest wątroba. Proces ten zachodzi przy udziale izoenzymu cytochromu P-450 3A4, który przekształca atorwastatynę do orto- i parahydroksylowych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Następnie te metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁷

Co istotne z punktu widzenia działania terapeutycznego, metabolity atorwastatyny również wykazują aktywność farmakologiczną. Badania in vitro wykazały, że orto- i parahydroksylowe metabolity hamują reduktazę HMG-CoA z siłą porównywalną do związku macierzystego. Szacuje się, że około 70% krążącej we krwi aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest związane właśnie z aktywnymi metabolitami, a nie z samą atorwastatyną.⁸

Eliminacja

Eliminacja atorwastatyny odbywa się przede wszystkim z żółcią, po uprzednim metabolizmie wątrobowym lub pozawątrobowym. Nie zaobserwowano istotnej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej atorwastatyny.⁹

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Jednak dzięki obecności aktywnych metabolitów, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest wyższe niż u młodych dorosłych. Pomimo tej różnicy, działanie zmniejszające stężenie lipidów jest porównywalne w obu grupach wiekowych, co sugeruje podobną skuteczność terapeutyczną.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podzielonych według stadium dojrzałości płciowej według skali Tannera:¹²

• 15 pacjentów w stadium 1 skali Tannera (wiek 6-17 lat)
• 24 pacjentów w stadium ≥2 skali Tannera (wiek 6-17 lat)

W badaniu podawano, w zależności od stadium dojrzałości, 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę leku u dzieci. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci, po uwzględnieniu poprawki allometrycznej względem masy ciała, był podobny do obserwowanego u dorosłych. Ponadto, spadki stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego były spójne w całym zakresie badanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce atorwastatyny zależne od płci. U kobiet Cmax jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) jest o około 10% niższe. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego – nie stwierdzono znaczących różnic w działaniu na stężenie lipidów między kobietami a mężczyznami.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Nie ma również wpływu na skuteczność działania leku na gospodarkę lipidową, co jest istotną informacją przy stosowaniu leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przeciwieństwie do dysfunkcji nerek, niewydolność wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B według skali Child-Pugh) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone:¹⁶

• Cmax (maksymalne stężenie) jest około 16 razy wyższe
• AUC (pole pod krzywą stężenia) jest około 11 razy wyższe

Te dane podkreślają konieczność ostrożnego stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i odpowiedniego dostosowania dawkowania.

Polimorfizm genetyczny

Istotnym aspektem farmakokinetyki atorwastatyny jest wpływ polimorfizmu genetycznego na jej metabolizm i transport. W wychwytywaniu atorwastatyny, podobnie jak innych statyn, przez wątrobę uczestniczy transporter OATP1B1.¹⁷

U pacjentów będących nosicielami określonego wariantu genetycznego – polimorfizmu SLCO1B1 (SLCO1B1 c.521CC) – obserwuje się:¹⁸

• 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu (c.521TT)
• możliwość genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę
• potencjalnie zwiększone ryzyko rabdomiolizy (uszkodzenia mięśni)

Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został w pełni określony.

Tabela parametrów farmakokinetycznych