Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego atorwastatyny obejmuje szereg badań, w tym testy mutagenności, karcinogenności oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane te stanowią istotny element w ocenie profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Sortis przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

W ramach kompleksowej oceny potencjału genotoksycznego atorwastatyny przeprowadzono serię standardowych testów genotoksyczności. Badania obejmowały cztery różne testy in vitro oraz jedno badanie in vivo. Wyniki wszystkich tych badań były negatywne, co wskazuje na brak potencjału atorwastatyny do wywoływania mutacji genowych lub aberracji chromosomowych. Nie stwierdzono zatem potencjału mutagennego ani klastogennego badanej substancji aktywnej.²

Potencjał karcinogenny

Ocena potencjału karcinogennego atorwastatyny wykazała różnice gatunkowe w odpowiedzi na długotrwałą ekspozycję. W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie zaobserwowano działania karcinogennego atorwastatyny, co sugeruje niski potencjał onkogenny w tym modelu zwierzęcym.³

Odmienne wyniki uzyskano jednak w przypadku myszy, u których po zastosowaniu wyższych dawek atorwastatyny zaobserwowano rozwój nowotworów wątroby. Szczegółowo, u samców myszy rozwinęły się gruczolaki wątrobowokomórkowe, natomiast u samic stwierdzono występowanie raków wątrobowokomórkowych. Istotnym aspektem interpretacji tych wyników jest fakt, że efekt ten obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi. Wartości AUC₀₋₂₄ₕ (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) u myszy były 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki terapeutycznej.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Dane przedkliniczne wskazują, że atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może potencjalnie wpływać na rozwój zarodków i płodów. Obserwacja ta jest zgodna z ogólnym mechanizmem działania tej grupy leków.⁵

W badaniach wpływu na płodność przeprowadzonych na szczurach, królikach i psach, nie stwierdzono negatywnego wpływu atorwastatyny na zdolności reprodukcyjne. Ponadto, substancja nie wykazywała działania teratogennego, co oznacza brak potencjału do powodowania wad rozwojowych u płodów.⁶

Jednakże, zaobserwowano zjawisko toksyczności dla płodu w przypadku, gdy atorwastatyna była podawana samicom ciężarnym szczurów i królików w dawkach toksycznych dla matki. Efekt ten świadczy o zależności między toksycznością matczyną a toksycznością dla rozwijającego się płodu.⁷

Przy stosowaniu wysokich dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów zaobserwowano dwa istotne efekty dotyczące potomstwa:

• Opóźniony rozwój potomstwa – co może wskazywać na wpływ leku na procesy wzrostowe i dojrzewania organów⁸
• Obniżona przeżywalność poporodowa – sugerująca zwiększoną śmiertelność młodych osobników po urodzeniu⁹

Dystrybucja w organizmie

Badania na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez łożysko, co wskazuje na możliwość ekspozycji płodu na lek podczas ciąży. Pomiary stężeń wskazują, że poziomy atorwastatyny w osoczu szczurów są zbliżone do stężeń wykrywanych w mleku tych zwierząt.¹⁰

Należy jednak podkreślić, że brak jest danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego. Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych nie można jednoznacznie określić, czy lek jest wydzielany do mleka ludzkiego i w jakim stężeniu.¹¹