Właściwości farmakodynamiczne

Sortis (atorwastatyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Lek ten wykazuje specyficzne działanie na metabolizm lipidów, które ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, która stanowi kluczowy enzym w szlaku biosyntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Proces ten ma istotne znaczenie dla gospodarki lipidowej organizmu, gdyż w wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z kolei powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) podlegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Działanie atorwastatyny polega na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do obniżenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. To z kolei indukuje zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając wychwyt i katabolizm LDL. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy. Dodatkowo, atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL, a jednocześnie powoduje nasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL oraz korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.³

Skuteczność kliniczna w zaburzeniach lipidowych

Badania kliniczne wykazały zależność odpowiedzi od wielkości dawki atorwastatyny. Lek skutecznie obniża parametry lipidowe w następującym zakresie:⁴

Ponadto atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Opisane efekty hipolipemizujące zostały potwierdzone u pacjentów z różnymi postaciami zaburzeń lipidowych, w tym:⁵

• Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna – atorwastatyna skutecznie obniża parametry lipidowe, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
• Postacie hipercholesterolemii inne niż rodzinna – lek wykazuje skuteczność w różnych typach zaburzeń lipidowych
• Hiperlipidemie mieszane – także u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną, wykazano istotną poprawę profilu lipidowego

Badania kliniczne dostarczyły dowodów, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B ma bezpośredni wpływ na zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Szczególną grupę pacjentów stanowią osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, które zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Atorwastatyna wykazuje skuteczność również w tej populacji chorych.⁷

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym typu otwartego, prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów. W grupie tej zidentyfikowano 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych pacjentów uzyskano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C wynoszącą około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁸

Wpływ na rozwój miażdżycy

Istotne dane dotyczące wpływu atorwastatyny na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych pochodzą z badania REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano intensywne leczenie hipolipemizujące atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg. Ocena zmian miażdżycowych była prowadzona za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.⁹

IVUS wykonywano u 502 pacjentów podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i +2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny (n=249). Porównanie skuteczności obu leków wykazało statystycznie znamienną różnicę na korzyść atorwastatyny (p=0,02).¹⁰

Wpływ leczenia na parametry lipidowe był następujący:<sup data-drug="Sortis 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p11

• LDL-C:
  • Grupa atorwastatyny: redukcja z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
  • Grupa prawastatyny: redukcja z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl)
  • Różnica statystycznie istotna (p<0,0001)
• Cholesterol całkowity:
  • Atorwastatyna: zmniejszenie o 34,1%
  • Prawastatyna: zmniejszenie o 18,4%
  • Różnica statystycznie istotna (p<0,0001)
• Triglicerydy (TG):
  • Atorwastatyna: zmniejszenie o 20%
  • Prawastatyna: zmniejszenie o 6,8%
  • Różnica statystycznie istotna (p<0,0009)
• Apolipoproteina B:
  • Atorwastatyna: zmniejszenie o 39,1%
  • Prawastatyna: zmniejszenie o 22,0%
  • Różnica statystycznie istotna (p<0,0001)

W grupie atorwastatyny odnotowano również zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9%, podczas gdy w grupie prawastatyny wzrost ten wyniósł 5,6% (różnica nieistotna statystycznie). Dodatkowo w grupie atorwastatyny zaobserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, natomiast w grupie prawastatyny spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Sortis 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p12

Należy zaznaczyć, że wyniki te uzyskano po dawce 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W badaniu tym nie analizowano jednak wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne uzyskanych wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych pozostaje nieustalone.¹³

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL, w którym wzięło udział 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹⁴

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:¹⁵

1. Zgon bez względu na przyczynę
2. Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
3. Zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
4. Dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Terapia atorwastatyną prowadziła do redukcji ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego o 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁶

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w karcie charakterystyki produktu leczniczego, co potwierdza korzystny stosunek korzyści do ryzyka w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.¹⁷