Właściwości farmakokinetyczne Sitagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne Sitagliptin Aflofarm 100 mg obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Szczegółowa analiza tych parametrów stanowi podstawę do zrozumienia działania leku w różnych grupach pacjentów oraz dostosowania dawkowania w określonych warunkach klinicznych.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że produkt leczniczy Sitagliptin Aflofarm może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.³

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Istotną cechą sytagliptyny jest niska frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza, wynosząca zaledwie 38%.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Około 79% dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie enzymatycznym.⁹

Eliminacja

Po podaniu doustnym radioaktywnie znakowanej [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, blisko 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było w ciągu jednego tygodnia od podania – z kałem (13%) lub moczem (87%).¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.¹¹

Mechanizmy eliminacji nerkowej

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie ustalone.¹²

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹³

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹⁴

W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁵

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna, co wskazuje na przewidywalność działania leku w populacji docelowej.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹⁷

Ponadto, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁸

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.¹⁹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.²⁰

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh).²²

Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²³

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną, nie wymagającą modyfikacji dawkowania.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁷

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁸