Właściwości farmakodynamiczne

Sytagliptyna, substancja czynna leku Sitagliptin Aflofarm, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), sklasyfikowanej pod kodem ATC: A10BH01. Jest to doustny lek hipoglikemizujący stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2.¹

Mechanizm działania

Działanie hipoglikemizujące sytagliptyny opiera się na pośrednictwie w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych w organizmie. Poprawa kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących Sitagliptin Aflofarm jest bezpośrednio związana z tym mechanizmem.²

Do najważniejszych hormonów z grupy inkretyn należą:

• Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) – peptyd wydzielany przez komórki jelita
• Zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) – również uwalniany z jelit

Hormony te są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie fizjologicznie wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stanowią one istotny element endogennego systemu kontrolującego homeostazę glukozy w organizmie.³

Wpływ na wydzielanie insuliny i glukagonu

Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, hormony inkretynowe (GLP-1 i GIP) nasilają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 potwierdziły, że leczenie z wykorzystaniem GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta trzustki, stymulując zarówno biosyntezę insuliny, jak i jej uwalnianie do krwioobiegu.⁴

Zwiększone stężenie insuliny intensyfikuje wychwyt glukozy przez tkanki. Jednocześnie, GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Połączenie tych dwóch efektów – zwiększenia stężenia insuliny przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia glukagonu – prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie, co skutkuje obniżeniem stężenia glukozy we krwi.⁵

Mechanizm zależny od glukozy

Kluczową cechą działania hormonów inkretynowych jest ich zależność od aktualnego stężenia glukozy we krwi. Gdy stężenie glukozy jest niskie, nie obserwuje się stymulacji wydzielania insuliny ani hamowania sekrecji glukagonu przez GLP-1. Intensywność pobudzania uwalniania insuliny przez GLP-1 i GIP nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych.⁶

Istotną właściwością GLP-1 jest fakt, że nie zaburza on fizjologicznej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa terapii i zmniejsza ryzyko wystąpienia epizodów hipoglikemii.⁷

Inhibicja enzymu DPP-4

W warunkach fizjologicznych aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczona przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który powoduje ich szybką hydrolizę, prowadzącą do powstania nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna, jako selektywny inhibitor DPP-4, zapobiega tej hydrolizie, co skutkuje podwyższeniem stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.⁸

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów inkretynowych, sytagliptyna prowadzi do:

1. Zwiększenia uwalniania insuliny
2. Zmniejszenia stężenia glukagonu

Oba te efekty są zależne od aktualnego stężenia glukozy we krwi, co stanowi istotną przewagę terapeutyczną tego leku.⁹

Efekty terapeutyczne

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią opisane wyżej zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do klinicznych efektów terapeutycznych w postaci:

• Zmniejszenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) – długoterminowego markera kontroli glikemii
• Zmniejszenia stężenia glukozy na czczo
• Redukcji stężenia glukozy po posiłku

Te parametry są kluczowymi wskaźnikami skutecznej kontroli cukrzycy typu 2.¹⁰

Porównanie z pochodnymi sulfonylomocznika

Mechanizm działania sytagliptyny, zależny od stężenia glukozy, istotnie różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie stymulują wydzielanie insuliny niezależnie od aktualnego stężenia glukozy we krwi, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych.¹¹

Selektywność działania

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4. W stężeniach terapeutycznych nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9, co przekłada się na bezpieczeństwo stosowania leku i minimalizację potencjalnych działań niepożądanych związanych z hamowaniem tych enzymów.¹²