Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Aflofarm 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Aflofarm

Bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny zostało szeroko przebadane w warunkach przedklinicznych na różnych modelach zwierzęcych, obejmując badania toksyczności, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję. Dane te dostarczają kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed jej zastosowaniem u ludzi.

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach odnotowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi. Efekty toksyczne obserwowano przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast przy narażeniu 19-krotnie wyższym nie stwierdzono żadnych niekorzystnych zmian w tych narządach. ¹

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu 67 razy wyższym od stosowanego klinicznie. W badaniu trwającym 14 tygodni nie wykazano jednak żadnego wpływu na uzębienie szczurów przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla człowieka pozostaje nieustalone. ²

Neurotoksyczność i działanie na układ mięśniowy

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej dawki kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Objawy te obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie poziom narażenia człowieka. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry przy narażeniu 6-krotnie przewyższającym dawki kliniczne, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa. ³

Genotoksyczność i karcynogenność

Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego potencjału sytagliptyny. Substancja ta nie wykazywała działania rakotwórczego u myszy. ⁴

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Istotnym jest fakt, że wykazano korelację pomiędzy hepatotoksycznością a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu wynosi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi. ⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Sytagliptyna nie wykazywała niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów w badaniach prowadzonych przed kryciem i w trakcie krycia. Nie obserwowano również żadnych działań niepożądanych w badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów. ⁶

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U królików toksyczny wpływ na organizm matki występował przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. ⁷

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1. Ten wynik sugeruje potencjalne przenikanie substancji do mleka matki podczas laktacji, co należy uwzględnić przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią. ⁸

Zestawienie marginesu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem terapeutycznym. Wszystkie zaobserwowane działania toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych poziomach ekspozycji niż stosowane w warunkach klinicznych, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia podobnych efektów u ludzi podczas stosowania terapeutycznych dawek leku Sitagliptin Aflofarm. ⁹