Właściwości farmakodynamiczne
Simvasterol 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Simvasterol

Lek Simvasterol zawierający symwastatynę w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10AA01). Jest to preparat stosowany w leczeniu hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii, charakteryzujący się specyficznym mechanizmem działania i udokumentowaną skutecznością kliniczną.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna po podaniu doustnym występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Hamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do ograniczenia szybkości syntezy cholesterolu w organizmie.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny polega na obniżaniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania i zwiększonego katabolizmu LDL-C.³

Ponadto, leczenie symwastatyną skutkuje znacznym zmniejszeniem stężenia apolipoproteiny B, niewielkim wzrostem stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz obniżeniem stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W rezultacie tych działań dochodzi do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C, co ma istotne znaczenie kliniczne w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ leczenia u pacjentów z dużym ryzykiem lub istniejącą chorobą wieńcową

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniano wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, z lub bez hiperlipidemii. Badana populacja została podzielona na dwie grupy: 10 269 pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg na dobę oraz 10 267 pacjentów otrzymujących placebo. Średni czas obserwacji wynosił 5 lat.⁵

Wyjściowo stężenia LDL-C u 33% pacjentów (6793 osób) były poniżej 116 mg/dl, u 25% (5063 osób) mieściły się w przedziale 116-135 mg/dl, a u 42% (8680 osób) przekraczały 135 mg/dl.⁶

W porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę przyniosło następujące korzyści kliniczne:⁷

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn: 12,9% (1328 pacjentów) w grupie leczonej symwastatyną vs 14,7% (1507 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (p = 0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18%: 5,7% (587 pacjentów) vs 6,9% (707 pacjentów) przy p = 0,0005, z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Redukcja ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)

Ponadto, stosowanie symwastatyny przyczyniło się do:<sup data-drug="Simvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 8

• Zmniejszenia potrzeby wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p < 0,0001)
• Redukcji potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001)
• Redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).⁹

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym u osób bez potwierdzonej choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, u kobiet i mężczyzn niezależnie od wieku (poniżej lub powyżej 70 lat), z nadciśnieniem tętniczym lub bez, a także u pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l.¹⁰

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu mieściło się w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo.¹¹

Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez okres wynoszący średnio 5,4 roku. Wyniki badania wykazały, że symwastatyna:¹²

• Zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszała ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej oraz potwierdzony podczas hospitalizacji zawał serca niepowodujący śmierci) o 34%
• Redukowała ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.

Badanie SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

W badaniu SEARCH porównywano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w stosunku do dawki 20 mg na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 6,7 lat.¹³

Poważne zdarzenia naczyniowe (MVE) zdefiniowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między grupami leczonymi: symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%), RR 0,94; 95% CI: 0,88 do 1,01.¹⁴

Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema badanymi grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która była wyższa w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 80 mg (około 1,0%) w porównaniu z grupą otrzymującą symwastatynę w dawce 20 mg (0,02%). Około połowę przypadków miopatii odnotowano w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1%.¹⁵

Skuteczność w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁶

W przypadku pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią otrzymujących symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg zaobserwowano:¹⁷

• Medianę zmniejszenia stężenia triglicerydów odpowiednio o 28% i 33% (w grupie placebo: 2%)
• Średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio o 13% i 16% (w grupie placebo: 3%)

Skuteczność u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniano w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, które obejmowało 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku), w tym 99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki.¹⁸

Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. Dawkowanie symwastatyny (przyjmowanej raz na dobę wieczorem) zwiększano stopniowo: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. ^{189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg.”>19}

Symwastatyna wykazała istotne działanie w zakresie zmniejszenia stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) i ApoB w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej 40 mg symwastatyny w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.²⁰

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) uzyskano następujące efekty w porównaniu z placebo:²¹

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Redukcja stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Obniżenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że nie są znane długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Ponadto nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.²²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych