Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe z symwastatyną należy dokładnie monitorować, ponieważ substancja ta wchodzi w liczne, istotne klinicznie interakcje, które mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym miopatii i rabdomiolizy. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Interakcje można podzielić na farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów, które podawane w monoterapii również mogą powodować miopatię. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie następujących leków z symwastatyną:²

• Fibraty – ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone szczególnie w przypadku gemfibrozylu, który powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu. Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno.³
• Niacyna (kwas nikotynowy) – w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną.⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4, co czyni ją podatną na liczne interakcje z inhibitorami tego enzymu. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami CYP3A4 prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.⁵

Szczegółowe interakcje z innymi lekami

Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4

Silni inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie symwastatyny w osoczu. Na przykład, jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas), a telitromycyna powoduje 11-krotnie większe narażenie.⁶

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z następującymi lekami:⁷

• Azolowe leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir
• Inne: nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat, gemfibrozyl, cyklosporyna, danazol

Interakcje z cyklosporyną

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, ale wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie częściowo w wyniku hamowania CYP3A4 i (lub) białka transportowego OATP1B1.⁸

Interakcje z danazolem

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane.⁹

Interakcje z gemfibrozylem

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) białka transportowego OATP1B1. Z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.¹⁰

Interakcje z kwasem fusydowym

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie połączenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.¹¹

Interakcje z tikagrelorem

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z tikagrelorem powoduje znaczne zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu: Cmax symwastatyny wzrasta o 81%, AUC o 56%, a Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawce większej niż 40 mg.¹²

Interakcje z amiodaronem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną. W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. U pacjentów stosujących jednocześnie lek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹³

Interakcje z antagonistami kanału wapniowego

Werapamil: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁴

Diltiazem: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁵

Amlodypina: U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁶

Interakcje z lomitapidem

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną. W przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.¹⁷

Interakcje z inhibitorami białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami tego białka transportowego może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii.¹⁸

Interakcje z elbaswirem i grazoprewirem

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, które są inhibitorami białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii.¹⁹

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4, co prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia symwastatyny. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet mniejsze ilości soku mają znaczenie – wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Zaleca się unikanie picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.²⁰

Interakcje z kolchicyną

U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących to połączenie leków.²¹

Interakcje z ryfampicyną

Ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności symwastatyny u pacjentów długotrwale przyjmujących ten antybiotyk (np. leczonych na gruźlicę). W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny aż o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.²²

Interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

Symwastatyna może umiarkowanie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników i pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę powodowała zwiększenie czasu protrombinowego (wyrażonego jako INR) z wartości 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią.²³

U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością zalecaną podczas standardowej terapii pochodnymi kumaryny. Procedurę tę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku.²⁴

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego symwastatyny nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu symwastatyny z następujących powodów:

• Zarówno alkohol, jak i symwastatyna są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać obciążenie tego narządu podczas jednoczesnego stosowania
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie może zmniejszać skuteczność symwastatyny
• Alkohol może nasilać działania niepożądane symwastatyny, szczególnie te związane z układem pokarmowym
• U osób z chorobami wątroby jednoczesne stosowanie alkoholu i symwastatyny może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii symwastatyną, a w przypadku chorób wątroby lub zwiększonego ryzyka działań niepożądanych należy rozważyć całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji lekowych z symwastatyną