Specjalne ostrzeżenia
Simvasterol

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvasterolu

Symwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne działania niepożądane. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvasterolu powinny być przestrzegane przez personel medyczny w celu zapewnienia bezpiecznej i skutecznej terapii pacjentom.¹

Miastenia i objawy miasteniczne

Zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów miastenicznych należy przerwać stosowanie Simvasterolu. Należy pamiętać, że odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczającej 10-krotnie górną granicę normy. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów związanych z rabdomiolizą.³

Częstość występowania miopatii i czynniki ryzyka

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. Częstość występowania miopatii wynosi około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy stosowaniu dawek wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg symwastatyny na dobę. Pacjenci stosujący dawkę 80 mg dziennie są narażeni na znacznie wyższe ryzyko miopatii w porównaniu z pacjentami stosującymi niższe dawki.⁴

W badaniu klinicznym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie przyjmującej dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia.⁵

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości około 0,05%.⁶

Zmniejszona czynność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami określonych genotypów.⁷

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii u homozygotycznych nosicieli allelu C (CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Dla porównania, u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi zaledwie 0,3%.⁸

Warto rozważyć przeprowadzenie badań genetycznych na obecność allelu C w celu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg. Należy jednak pamiętać, że nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.⁹

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁰

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności CK, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej tej granicy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹¹

Środki ostrożności przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub przy zwiększaniu jej dawki, pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłaszanie objawów takich jak bóle mięśni, ich nadmierna wrażliwość na dotyk czy osłabienie.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹³

• podeszły wiek (≥65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu¹⁴

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁵

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczać aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową) u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku.¹⁶

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, produkt należy odstawić.¹⁷

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.¹⁸

Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK, jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii, jednak nie ma pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.¹⁹

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego, lub chirurgicznego.²⁰

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi lekami. Szczególnie niebezpieczne są następujące grupy leków:²¹

Produkty lecznicze przeciwwskazane w trakcie stosowania symwastatyny

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi lekami:²²

• Silne inhibitory CYP3A4, takie jak:
  • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
  • Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
  • Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
  • Inhibitory proteazy HCV: boceprewir, telaprewir
  • Nefazodon
  • Produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Danazol²³

Ograniczenia dawkowania symwastatyny przy interakcjach lekowych

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z następującymi lekami, a dawkowanie może wymagać ograniczenia:²⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przekraczających 40 mg na dobę z lomitapidem.²⁵

Interakcje z kwasem fusydowym

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowo podawanym kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego podawania. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Doniesiono o przypadkach rabdomiolizy (również ze skutkiem śmiertelnym) u pacjentów otrzymujących tę kombinację leków.²⁶

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁷

Interakcje z niacyną (kwasem nikotynowym)

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę). Lekarze, którzy rozważają skojarzone leczenie symwastatyną i niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) powinni dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do zagrożenia oraz ściśle monitorować pacjentów.²⁸

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego, ze względu na zwiększone ryzyko występowania miopatii w tej grupie pacjentów.²⁹

Należy zachować ostrożność również przy stosowaniu acypimoksu, który pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego, pomimo braku szczegółowych badań dotyczących ryzyka działania toksycznego na mięśnie przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną.³⁰

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.³¹

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.³²

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³³

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, więc wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁴

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (zakończone zgonem lub nie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia Simvasterolem.³⁵

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.³⁶

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako klasa leków mogą podnosić stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy, statyny mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą zastosowania leków przeciwcukrzycowych. Jednakże to ryzyko jest równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, dlatego nie powinno to być powodem przerwania terapii.³⁷

U pacjentów z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.³⁸

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.³⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do profilu w grupie placebo.⁴⁰

Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W tym ograniczonym badaniu nie stwierdzono wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.⁴¹

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku 48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.⁴²

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, dzieci w wieku przed dojrzewaniem oraz dziewcząt przed pierwszą miesiączką.⁴³

Substancje pomocnicze

Simvasterol zawiera laktozę jednowodną w ilości 65,73 mg (tabletki 10 mg), 131,46 mg (tabletki 20 mg) lub 262,92 mg (tabletki 40 mg). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁴⁴⁵