Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvagen

Stosowanie symwastatyny wymaga zachowania szczególnej ostrożności w określonych sytuacjach klinicznych. Właściwe monitorowanie stanu pacjenta oraz przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leku może znacząco zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹

Wpływ na układ mięśniowy

Symwastatyna może wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Simvagen. Odnotowano nawroty choroby po podaniu tej samej lub innej statyny.²

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może powodować miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (GGN). Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów.³

Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, co może być związane z interakcjami z produktami leczniczymi zakłócającymi metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.⁴

Dane kliniczne wskazują, że ryzyko miopatii zależy od dawki symwastatyny. W badaniu z udziałem 41 413 pacjentów częstość występowania miopatii wynosiła 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę.⁵

W badaniu klinicznym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% przy dawce 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia.⁶

Stosowanie dużych dawek i czynniki ryzyka

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dawkę 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, gdy cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek, a spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁷

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła 0,24%, podczas gdy u pacjentów innej narodowości około 0,05%. Należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.⁸

Wpływ czynników genetycznych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Pacjenci z genotypem SLCO1B1 c.521T>C charakteryzują się zmniejszoną aktywnością OATP1B1, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny.^{Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)}

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją inne alternatywne przyczyny podwyższenia wartości CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.¹¹

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• podeszły wiek (>65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• wcześniejsze toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka leczenia. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.^{Monitorowanie podczas leczenia}

Jeśli podczas leczenia wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej GGN).¹⁴

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.¹⁵

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁶

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁷

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi lekami. Poniżej przedstawiono najważniejsze przeciwwskazania i ograniczenia w stosowaniu:¹⁸

Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Danazol

Jednoczesne stosowanie powyższych leków z symwastatyną jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie ryzyka miopatii i rabdomiolizy.¹⁹

Ograniczenia dawkowania symwastatyny przy stosowaniu z określonymi lekami

Ograniczenia dotyczące dawkowania symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z następującymi lekami:

Powyższe ograniczenia wynikają ze zwiększonego ryzyka miopatii przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z symwastatyną.²⁰

Kwas fusydowy

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.²¹

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.²²

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i/lub rabdomiolizy.²³

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁴

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną lub lekami zawierającymi niacynę powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko.²⁵

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego ze względu na znacznie zwiększone ryzyko miopatii w tej grupie pacjentów.²⁶

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.²⁷

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy jest to wskazane klinicznie. U pacjentów stosujących dawkę 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.²⁸

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.²⁹

Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁰

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.³¹

Produkt należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.³²

Wpływ na metabolizm glukozy

Dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą stosowania leków przeciwcukrzycowych. Ryzyko to jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszania ryzyka chorób naczyniowych, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania terapii.³³

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.³⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był na ogół podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe ani długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.³⁶

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku <18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia >48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.³⁸

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁹

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁰