Właściwości farmakokinetyczne
Simvagen 20 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna to substancja czynna dostarczana w postaci nieaktywnego laktonu, który w warunkach in vivo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu – związku wykazującego silne działanie hamujące wobec reduktazy HMG-CoA. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim hydroliza przebiega bardzo powoli. Właściwości farmakokinetyczne omówione poniżej opierają się na badaniach prowadzonych u pacjentów dorosłych, gdyż dane dotyczące dzieci i młodzieży nie są dostępne.¹

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem u ludzi, przy czym znaczna część dawki jest wychwytywana przez wątrobę podczas pierwszego przejścia przez ten narząd. Proces wychwytu wątrobowego jest zależny od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania formy aktywnej leku. Po podaniu doustnym, biodostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ogólnym jest niewielka i wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane względnie szybko, bo już po około 1-2 godzinach od momentu podania symwastatyny. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku.²

Analizy farmakokinetyczne wskazują, że zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu symwastatyny nie dochodzi do kumulacji produktu w organizmie.³

Dystrybucja

Symwastatyna oraz jej aktywne metabolity wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 95%. Ta cecha ma istotne znaczenie dla profilu farmakokinetycznego leku i jego interakcji z innymi substancjami. ^{95% wiązane z białkami.”>4}

Metabolizm i eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, co ma kluczowe znaczenie dla potencjalnych interakcji lekowych. W ludzkim osoczu zidentyfikowano następujące główne metabolity symwastatyny: beta-hydroksykwas oraz cztery inne aktywne metabolity.⁵

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, wydalanie leku następuje dwoma głównymi drogami:⁶

• 13% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin
• 60% dawki jest wydalane z kałem w ciągu 96 godzin, co odpowiada zarówno metabolitom wydzielanym z żółcią, jak i frakcji niewchłoniętego leku

Badania po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu wykazały, że jego okres półtrwania wynosi przeciętnie 1,9 godziny. Jedynie niewielka ilość, około 0,3% dawki podanej dożylnie, jest wydalana z moczem w postaci inhibitorów.⁷

Istotne znaczenie w farmakokinetyce symwastatyny mają transportery błonowe. Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Dodatkowo, symwastatyna jest substratem dla transportera pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi), który może wpływać na jej dystrybucję i eliminację.⁸

Szczególne grupy pacjentów

Istotny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny ma polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego białko transportujące OATP1B1. U osób posiadających allel c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność transportera OATP1B1, co przekłada się na zwiększoną ekspozycję na kwas symwastatyny:^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatynowy, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).”>9}

• U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny wynosi 120% wartości obserwowanej u osób z najczęstszym genotypem TT
• U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) ekspozycja osiąga aż 221% wartości obserwowanej u osób z genotypem TT

W populacji europejskiej częstość występowania allelu C wynosi około 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem genetycznym występuje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatynowy, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnego działania niepożądanego w postaci rabdomiolizy.¹⁰