Właściwości farmakodynamiczne
Simvagen 20 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), kod ATC: C10A A01. Jest to substancja o szerokim spektrum działania na metabolizm lipidów, która wykazuje złożony mechanizm działania i zróżnicowane efekty terapeutyczne w organizmie.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w formie nieaktywnego laktonu, który po absorpcji ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ten aktywny metabolit działa jako silny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten pełni kluczową rolę w przemianach HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i limitujący etap w biosyntezie cholesterolu. Poprzez hamowanie tego procesu, symwastatyna skutecznie ogranicza szybkość syntezy cholesterolu w organizmie.²

Głównym efektem farmakodynamicznym symwastatyny jest obniżenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) w osoczu, zarówno w przypadkach jego podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. LDL powstaje z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i podlega katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm hipolipemizujący symwastatyny działa dwutorowo: poprzez obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz przez indukcję receptorów LDL. Te dwa procesy prowadzą jednocześnie do zmniejszenia produkcji LDL-C oraz zwiększenia jego katabolizmu.³

Ponadto, leczenie symwastatyną prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B, niewielkiego wzrostu stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz redukcji poziomu triglicerydów (TG) w osoczu. W rezultacie tych zmian, stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C ulega korzystnemu obniżeniu, co ma istotne znaczenie w prewencji chorób sercowo-naczyniowych.⁴

Skuteczność kliniczna w chorobie wieńcowej

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w wielu dużych, randomizowanych badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub z już istniejącą chorobą wieńcową.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

Jedno z najważniejszych badań klinicznych, Heart Protection Study (HPS), objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg na dobę (10 269 osób) lub placebo (10 267 osób) przez okres średnio 5 lat.⁵

Wyjściowe stężenia LDL-C u uczestników badania wynosiły:⁶

• Poniżej 116 mg/dl – 6 793 pacjentów (33%)
• Pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl – 5 063 pacjentów (25%)
• Powyżej 135 mg/dl – 8 680 pacjentów (42%)

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę:⁷

• Istotnie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (12,9% vs 14,7%, p=0,0003)
• Redukowało ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p=0,0005) z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Nie wykazało istotnego statystycznie zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych

Ponadto, terapia symwastatyną w badaniu HPS wiązała się z:<sup data-drug="Simvagen 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 8

• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)
• Redukcją konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka) o 30% (p<0,0001)
• Zmniejszeniem potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)

W zakresie powikłań naczyniowo-mózgowych, symwastatyna:<sup data-drug="Simvagen 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 9

• Zmniejszała o 25% ryzyko wystąpienia udaru mózgu (p<0,0001)
• Redukowała ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

Szczególne korzyści zaobserwowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn lub wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293).¹⁰

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, schorzeń naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, płci i wieku (poniżej lub powyżej 70 lat), obecności nadciśnienia tętniczego oraz wyjściowego stężenia LDL-C (również u pacjentów z LDL-C < 3,0 mmol/l).¹¹

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu wyjściowo wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z dławicą piersiową lub po zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietą, standardowymi lekami oraz symwastatyną w dawce 20-40 mg/dobę (n=2 221) lub placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 lat.¹²

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:¹³

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukowała ryzyko śmierci z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Obniżała ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon wieńcowy wraz z zawałem serca niepowodującym śmierci potwierdzonym w trakcie hospitalizacji) o 34%
• Znacząco (o 28%) zmniejszała ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)

Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.¹⁴

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji – 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. MVE definiowano jako: chorobę wieńcową zakończoną zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedurę rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedurę rewaskularyzacyjną naczyń obwodowych.¹⁵

Wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania MVE między dwiema dawkami symwastatyny:¹⁶

• Symwastatyna 20 mg: 1553 zdarzeń (25,7%)
• Symwastatyna 80 mg: 1447 zdarzeń (24,5%)
• Ryzyko względne (RR): 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01

Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami badanymi wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹⁷

W zakresie bezpieczeństwa, profil był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% rocznie.¹⁸

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C:¹⁹

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę, zaobserwowano następujące efekty:²⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, które objęło 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku).²¹

Uczestnicy badania spełniali następujące kryteria włączenia: ^{189 mg/dl.”>22}

• Wartość początkowa stężenia LDL-C między 160 i 400 mg/dl
• Stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl

Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) miało charakter eskalacyjny:²³

1. 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
2. 20 mg przez kolejne 8 tygodni
3. 40 mg w następnym okresie

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo.²⁴

Badanie wykazało, że symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Wyniki uzyskane w przedłużonej fazie badania (do 48 tygodni) były porównywalne z wynikami z badania głównego.²⁵

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła:²⁶

• Grupa przyjmująca symwastatynę w dawce 40 mg: 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl)
• Grupa otrzymująca placebo: 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl)

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach stopniowo zwiększanych) zaobserwowano następujące zmiany parametrów lipidowych:²⁷

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) nie zostały jeszcze ustalone.²⁸

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek symwastatyny powyżej 40 mg na dobę u dzieci z HeFH. Ponadto, nie została ustalona długotrwała skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.²⁹