Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który w organizmie ulega hydrolizie do aktywnej formy – beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega znacznie wolniej. Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczą populacji osób dorosłych, brak jest danych dla dzieci i młodzieży.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym symwastatyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, jednak podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Wychwyt leku przez wątrobę jest zależny od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku.²

Biodostępność symwastatyny jest niska – mniej niż 5% podanej dawki w postaci beta-hydroksykwasu dociera do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu jest osiągane po około 1-2 godzinach od podania leku. Co istotne z punktu widzenia stosowania, przyjmowanie symwastatyny z pokarmem nie wpływa na jej wchłanianie.³

Analizy farmakokinetyczne po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wykazały, że lek nie ulega kumulacji w organizmie po podawaniu wielokrotnym.⁴

Dystrybucja w organizmie

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%. ^95%.”>5

Metabolizm i wydalanie

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście interakcji lekowych. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w osoczu są beta-hydroksykwasy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity.⁶

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, drogi wydalania leku przedstawiają się następująco:

• 60% dawki jest wydalane z kałem – ta ilość odpowiada metabolitom wchłoniętym i wydzielonym z żółcią oraz niewchłoniętej części leku
• 13% dawki jest wydalane z moczem

Proces wydalania zachodzi stosunkowo szybko, gdyż w ciągu 96 godzin eliminowana jest większość podanej dawki.⁷

Po dożylnym podaniu aktywnego metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Z moczem w postaci inhibitorów wydalane jest jedynie około 0,3% dawki podanej dożylnie.⁸

Rola transporterów białkowych

W farmakokinetyce symwastatyny istotną rolę odgrywają specyficzne transportery błonowe. Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1). Symwastatyna jest również substratem dla transportera BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który pełni funkcję pompy lekowej.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Istotne znaczenie kliniczne ma polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego transporter OATP1B1. U osób będących nosicielami allelu c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność transportera OATP1B1, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny w porównaniu z osobami o genotypie dzikim (TT):^{C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT).”>10}

Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi około 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem istnieje zwiększone ryzyko większej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych).¹¹