Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki zmniejszające stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA01). Lek ten charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum efektów terapeutycznych, które zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu. Po absorpcji ulega ona hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Ten enzym odgrywa kluczową rolę w biosyntezie cholesterolu, katalizując przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny, ograniczający szybkość etap syntezy cholesterolu.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia zarówno prawidłowego, jak i podwyższonego cholesterolu LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości). Mechanizm ten jest złożony i obejmuje dwa główne procesy:³

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości)
• Pobudzenie receptorów LDL o wysokim powinowactwie, co prowadzi do:
  • Zmniejszenia wytwarzania cholesterolu LDL
  • Zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL

Podczas terapii symwastatyną obserwuje się znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo lek powoduje niewielki wzrost stężenia cholesterolu HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu. Te korzystne zmiany w profilu lipidowym prowadzą do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z dużym ryzykiem lub istniejącą chorobą wieńcową

Efektywność symwastatyny została gruntownie przebadana w kilku dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, które dostarczyły istotnych dowodów na jej skuteczność w różnych populacjach pacjentów.

Badanie HPS (Heart Protection Study) objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, z lub bez hiperlipidemii, cierpiących na chorobę wieńcową, inną zarostową chorobę tętnic lub cukrzycę. Przez średnio 5 lat 10 269 pacjentom podawano symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 otrzymywało placebo. Wyjściowe wartości cholesterolu LDL były zróżnicowane: 33% pacjentów miało stężenie poniżej 116 mg/dL, 25% w zakresie 116-135 mg/dL, a 42% powyżej 135 mg/dL.⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę prowadziło do:⁶

• Istotnego zmniejszenia ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn: 12,9% (symwastatyna) vs 14,7% (placebo), p = 0,0003
• Zmniejszenia ryzyka zgonów wieńcowych o 18%: 5,7% (symwastatyna) vs 6,9% (placebo), p = 0,0005, z absolutnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)

Ponadto, symwastatyna znacząco wpłynęła na zmniejszenie potrzeby przeprowadzania procedur rewaskularyzacyjnych:<sup data-drug="Simorion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 7

• Rewaskularyzacja naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa): redukcja o 30% (p < 0,0001)
• Rewaskularyzacja naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe: redukcja o 16% (p = 0,006)

W zakresie wpływu na układ nerwowy, symwastatyna zmniejszała ryzyko udaru o 25% (p < 0,0001), a ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001).<sup data-drug="Simorion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 8

Szczególnie istotne wyniki zaobserwowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała o 21% (p = 0,0293) ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg.⁹

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, niezależnie od:¹⁰

• Obecności choroby wieńcowej (również u pacjentów ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych)
• Płci
• Wieku (poniżej lub powyżej 70 lat)
• Obecności nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia cholesterolu LDL (nawet u pacjentów ze stężeniem poniżej 3,0 mmol/L)

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) oceniło wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie dietetyczne ze standardowymi lekami oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.¹¹

Wyniki badania 4S potwierdziły skuteczność symwastatyny w zakresie:¹²

• Redukcji ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcji ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz ze zweryfikowanym podczas hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami serca i naczyń pomiędzy grupą otrzymującą symwastatynę a grupą placebo.

Badanie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniało wpływ leczenia symwastatyną w dawkach 80 mg vs 20 mg (mediana czasu obserwacji: 6,7 lat) na występowanie dużych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. W badaniu definiowano MVE jako zakończona zgonem choroba wieńcowa serca, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, niezakończony lub zakończony zgonem udar lub zabieg rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹³

Wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania dużych zdarzeń naczyniowych między pacjentami otrzymującymi symwastatynę w dawce 20 mg (25,7%) a pacjentami otrzymującymi 80 mg (24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężeń cholesterolu LDL między obiema grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L.¹⁴

Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach, jednakże występowała istotna różnica w częstości miopatii: około 1,0% u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1%.¹⁵

Pierwotna hipercholesterolemia i złożona hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL:¹⁶

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 mg i 80 mg, zaobserwowano:¹⁷

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (mediana): 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (placebo: 2%)
• Wzrost stężenia HDL-C (średnio): 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (placebo: 3%)

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniano w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. W badaniu wzięło udział 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku), w tym: ^{189 mg/dL.”>18}

• 99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera
• 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki

Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale 160-400 mg/dL oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dL. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Dawkowanie symwastatyny (raz na dobę wieczorem) było stopniowo zwiększane:¹⁹

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg w ostatnim okresie

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Leczenie symwastatyną prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dL (zakres: 64,0-289,0 mg/dL) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dL (zakres: 128,0-334,0 mg/dL) w grupie otrzymującej placebo.²⁰

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach zwiększanych od 10 mg do 40 mg co 8 tygodni) zaobserwowano następujące efekty:²¹

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Nie przeprowadzono również badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek symwastatyny wyższych niż 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²²