Właściwości farmakodynamiczne
Sastium 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne sertraliny w leku Sastium

Sertralina, substancja czynna leku Sastium, należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowana kodem ATC: N06A B06. Właściwości farmakodynamiczne sertraliny obejmują szereg mechanizmów działania i efektów klinicznych, które zostały potwierdzone w licznych badaniach naukowych zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Sertralina wykazuje silne i wysoce selektywne działanie hamujące na wychwyt zwrotny serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co potwierdzono w badaniach in vitro. Działanie to prowadzi do nasilenia przekaźnictwa serotoninergicznego u zwierząt laboratoryjnych. Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest jej minimalne oddziaływanie na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników – noradrenaliny i dopaminy, co potwierdza jej selektywność jako inhibitora wychwytu serotoniny.²

W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny również w płytkach krwi u ludzi. Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom powoduje zmniejszenie liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu – efekt podobny obserwowano przy zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych oraz leków stosowanych w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZO-K).³

Profil receptorowy i bezpieczeństwo farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne wykazały, że sertralina nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA ani benzodiazepinowych. Ten profil wiązania z receptorami ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa farmakoterapii i tłumaczy niskie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych charakterystycznych dla innych grup leków psychotropowych.⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że sertralina nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną. Co więcej, w badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby substancja działała stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie. Te właściwości farmakodynamiczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa sertraliny w odniesieniu do funkcji poznawczych i psychomotorycznych.⁵

Potencjał uzależniający

Ważnym aspektem profilu farmakodynamicznego sertraliny jest brak potencjału uzależniającego. W kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała subiektywnych efektów wskazujących na możliwość jej nadużywania. W przeciwieństwie do sertraliny, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem, euforii i potencjału nadużywania.⁶

Sertralina nie wywołuje ani stymulacji, ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, ani też nie wykazuje działania uspokajającego i zaburzeń psychomotorycznych związanych ze stosowaniem alprazolamu. Ponadto, badania na małpach rezus wykazały, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie w zakresie samodzielnego podawania kokainy, ani nie zastępuje d-amfetaminy lub pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego.⁷

Skuteczność kliniczna sertraliny w różnych wskazaniach

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniach klinicznych. Szczególnie istotne dane uzyskano w badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 8-tygodniowej, otwartej fazie terapii sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjenci (n=295) zostali następnie zrandomizowani do grupy kontynuującej przez 44 tygodnie leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub do grupy otrzymującej placebo, przy zachowaniu metodyki podwójnie ślepej próby.⁸

Wyniki wskazały na statystycznie istotnie mniejszą częstość nawrotów depresji u pacjentów otrzymujących sertralinę w porównaniu z grupą placebo. Średnia dawka u pacjentów, którzy ukończyli badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek osób reagujących na leczenie, definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby, wyniósł 83,4% w grupie otrzymującej sertralinę i 60,8% w grupie placebo. Dane te potwierdzają wysoką skuteczność sertraliny zarówno w leczeniu ostrej fazy depresji, jak i w zapobieganiu nawrotom.⁹

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Sertralina wykazuje skuteczność w leczeniu zespołu lęku pourazowego (PTSD), co potwierdzają dane z trzech badań klinicznych w populacji ogólnej. Analiza tych badań wykazała jednak różnice w odpowiedzi na leczenie związane z płcią – ogólnie zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet.¹⁰

W dwóch badaniach populacji ogólnej z pozytywnymi wynikami, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony: u kobiet 57,2% vs. 34,5%, a u mężczyzn 53,9% vs. 38,2%. Warto jednak zaznaczyć, że liczebność grup różniła się znacząco – w połączonych badaniach uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co sprawia, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. U mężczyzn zaobserwowano wpływ innych zmiennych początkowych (takich jak większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania zaburzenia, różne źródło urazu), które korelowały ze zmniejszeniem efektu działania sertraliny.¹¹

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K) u dzieci i młodzieży

Ocena bezpieczeństwa i skuteczności sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę została przeprowadzona u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez towarzyszącej depresji, z rozpoznanym zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K), leczonych ambulatoryjnie. Po tygodniowej, prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby fazie wstępnej, pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących przez dwanaście tygodni zmienną dawkę sertraliny lub placebo.¹²

Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo według następujących skal:¹³

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Ponadto zaobserwowano tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu z grupą placebo według skali CGI Severity (p = 0,089). W skali CY-BOCs, która jest podstawową miarą skuteczności w ZO-K, średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82 w grupie placebo, natomiast w grupie otrzymującej sertralinę wartości te wynosiły 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87.¹⁴

W analizie post hoc, osoby odpowiadające na leczenie – definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCs od momentu rozpoczęcia terapii do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego – stanowiły 53% w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do 37% pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,03). Należy jednak podkreślić, że brak jest długoterminowych badań oceniających skuteczność sertraliny w populacji dzieci i młodzieży, a także danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 6. roku życia.¹⁵

Wpływ na elektrofizjologię serca

Wpływ sertraliny na odstęp QTc został szczegółowo zbadany w dedykowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników. Badanie prowadzono po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej).¹⁶

Wyniki wykazały, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku. Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p <0,0001].<sup data-drug="Sastium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI, ang. confidence interval) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku. Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p 17

W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę). Obserwacje te mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa kardiologicznego terapii sertraliną.¹⁸

Długoterminowe bezpieczeństwo sertraliny u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo długoterminowego stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży zostało ocenione w obserwacyjnym badaniu porejestracyjnym SPRITES. Badanie to przeprowadzono z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, a jego celem była ocena wpływu leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią na rozwój poznawczy, emocjonalny, fizyczny i dojrzewanie w okresie do 3 lat.¹⁹

Badanie SPRITES przeprowadzono w warunkach praktyki klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotnymi rozpoznaniami zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniano następujące parametry:²⁰

• Funkcje poznawcze – oceniane za pomocą testu Trails B i wskaźnika metapoznania z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• Regulacja behawioralna/emocjonalna – oceniana na podstawie wskaźnika regulacji behawioralnej z BRIEF
• Rozwój fizyczny i dojrzałość – oceniane na podstawie standaryzowanych wskaźników wzrostu, masy ciała, BMI oraz skali Tannera

Należy podkreślić, że sertralina jest zarejestrowana w populacji pediatrycznej tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi (ZO-K).²¹

Wyniki badania SPRITES wykazały, że standaryzacja każdego podstawowego pomiaru na podstawie norm płci i wieku wskazuje na zgodność ogólnych wyników z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic dla głównych badanych parametrów, z wyjątkiem masy ciała. W analizie porównawczej zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący standaryzowanej masy ciała, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka (średnia zmiana w standaryzowanych z-scores < 0,5 SD). Zaobserwowano również, że przyrost masy ciała był zależny od dawki sertraliny.<sup data-drug="Sastium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Standaryzacja każdego podstawowego pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic dla głównych badanych parametrów z wyjątkiem masy ciała. W analizie porównawczej zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący standaryzowanej masy ciała; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych z-scores 22