Specjalne ostrzeżenia
Sandimmun Neoral

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sandimmun Neoral

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral, zawierający cyklosporynę jako substancję czynną, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas zalecania tego leku pacjentom.¹

Nadzór medyczny

Sandimmun Neoral powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w zakresie leczenia immunosupresyjnego. Konieczne jest zapewnienie właściwej obserwacji pacjenta podczas całego okresu terapii, obejmującej regularne, pełne badania lekarskie, systematyczne pomiary ciśnienia tętniczego krwi oraz kontrolę parametrów laboratoryjnych, które pozwalają ocenić bezpieczeństwo stosowania leku. Pacjenci po transplantacji, przyjmujący cyklosporynę, powinni pozostawać pod opieką ośrodków dysponujących odpowiednim zapleczem diagnostycznym oraz możliwością szybkiej interwencji medycznej. Lekarz prowadzący leczenie podtrzymujące powinien otrzymać kompletne informacje niezbędne do właściwej obserwacji pooperacyjnej.²

Ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, szczególnie chłoniaków i nowotworów skóry. Stopień tego ryzyka koreluje z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Z tego powodu zaleca się ostrożność przy stosowaniu wielolekowych schematów immunosupresyjnych, które mogą zwiększać ryzyko chorób limfoproliferacyjnych oraz nowotworów narządów miąższowych, potencjalnie prowadzących do zgonu.³

Pacjenci leczeni Sandimmun Neoral, zwłaszcza ci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz o unikaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA, ze względu na podwyższone ryzyko rozwoju nowotworów skóry.⁴

Zakażenia

Cyklosporyna zwiększa podatność pacjentów na różnorodne zakażenia: bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze i wirusowe, często wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów leczonych cyklosporyną obserwowano reaktywację zakażeń wirusami z rodziny Polyomaviridae, które mogą prowadzić do:

• nefropatii związanej z zakażeniem wirusem polioma (PVAN, ang. polyomavirus-associated nephropathy)
• nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN, ang. BK virus nephropathy)
• postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) związanej z zakażeniem wirusem JC

Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się funkcją nerek lub objawami neurologicznymi. Infekcje te mogą przebiegać ciężko i prowadzić do zgonu pacjenta, dlatego należy wdrożyć skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u osób poddanych długotrwałej, wielolekowej immunosupresji.⁵

Toksyczne działanie na nerki

Jednym z najczęstszych i potencjalnie poważnych powikłań terapii Sandimmun Neoral jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi. Zmiany te mają charakter zależny od dawki i początkowo są odwracalne po jej zmniejszeniu. Podczas długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą jednak wystąpić zmiany strukturalne w nerkach, takie jak zwłóknienie śródmiąższowe, które u biorców przeszczepów nerkowych należy różnicować ze zmianami wywoływanymi przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu niezbędne jest regularne monitorowanie funkcji nerek zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla danego wskazania.⁶

Toksyczne działanie na wątrobę

Sandimmun Neoral może wywoływać zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy także aktywności enzymów wątrobowych. Zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi lub innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosowaniem leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony. Z tego powodu konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów funkcji wątroby, a nieprawidłowe wartości mogą być wskazaniem do zmniejszenia dawki leku.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych należy ze szczególną uwagą monitorować funkcję nerek.⁸

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Do oznaczania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Alternatywną metodą jest wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC), która również pozwala oznaczać lek w formie niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, należy stosować standardowe protokoły separacji (czas i temperatura). U biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne lub wykonywać równoległe pomiary z wykorzystaniem swoistego i nieswoistego przeciwciała monoklonalnego.⁹

We wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okresowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, szczególnie gdy Sandimmun Neoral jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku, jak w przypadku zaburzeń funkcji nerek).¹⁰

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Wyniki powinny być traktowane jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Podczas terapii Sandimmun Neoral konieczne jest regularne kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi. W przypadku rozwoju nadciśnienia należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe. Zaleca się stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypiny.¹²

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Zaleca się oznaczenie stężenia lipidów przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii, ponieważ Sandimmun Neoral może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, niewielkie zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia hiperlipidemii należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów oraz, jeśli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹³

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekami oszczędzającymi potas (np. diuretykami oszczędzającymi potas, inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II) lub z lekami zawierającymi potas, a także u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas. W takich przypadkach zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy.¹⁴

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym czasie zaleca się monitorowanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza przy wystąpieniu objawów neurologicznych. W razie potrzeby należy wdrożyć suplementację magnezu.¹⁵

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi.¹⁶

Żywe szczepionki atenuowane

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.¹⁷

Interakcje

Zachowanie ostrożności jest konieczne podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lekami mogącymi znacząco zmieniać jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny (P-gp).¹⁸

Należy monitorować pacjentów pod kątem nefrotoksyczności przy rozpoczynaniu leczenia cyklosporyną wraz z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub z lekami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne. Wskazane jest ścisłe kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta oraz kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi, co może być podstawą do modyfikacji dawki leku.¹⁹

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.²⁰

Cyklosporyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie podawanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transporterów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami lub unikać ich równoczesnego podawania.²¹

Cyklosporyna zwiększa ekspozycję na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego podawania niektórych statyn, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rabdomiolizy.²²

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny pole pod krzywą AUC lerkanidypiny zwiększa się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego tymi lekami. Podawanie cyklosporyny po 3 godzinach od podania lerkanidypiny nie powoduje żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększa się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin między podaniem obu leków.²³

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Cyklosporyny nie należy podawać pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi.²⁴

Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową funkcję nerek, wykonując co najmniej dwa oznaczenia eGFR. Funkcję nerek należy oceniać często podczas całego leczenia, co pozwoli na odpowiednie dostosowanie dawki leku.²⁵

Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Sandimmun Neoral należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta, wymagana jest uważna obserwacja stanu neurologicznego tych pacjentów.²⁶

Doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka jest ograniczone.²⁷

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową funkcją nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 mg/kg mc. na dobę i muszą być bardzo starannie monitorowani.²⁸

Ze względu na zmiany funkcji nerek wywoływane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez Sandimmun Neoral. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek związanych z leczeniem Sandimmun Neoral, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Sandimmun Neoral przez ponad rok.²⁹

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną) opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej).³⁰

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia należy oceniać funkcję nerek co 4-8 tygodni, w zależności od stabilności choroby, jednocześnie przyjmowanych leków i chorób współistniejących.³¹

Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki Sandimmun Neoral lub gdy rozpoczęto równoczesne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) albo zwiększono dawkowanie NLPZ. Przerwanie leczenia Sandimmun Neoral może być także konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania tego leku.³²

Podobnie jak w przypadku innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Sandimmun Neoral w połączeniu z metotreksatem z uwagi na synergiczne toksyczne działanie na nerki.³³

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania Sandimmun Neoral.³⁴

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.³⁵

Doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.³⁶

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak również w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalną terapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Dlatego przed leczeniem Sandimmun Neoral należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych o charakter nowotworowy lub przedrakowy. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni Sandimmun Neoral tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy.³⁷

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych Sandimmun Neoral rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia.³⁸

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).³⁹

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania Sandimmun Neoral.⁴⁰

Doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone.⁴¹

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.⁴²

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.⁴³

W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia Sandimmun Neoral. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka.⁴⁴

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Sandimmun Neoral, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem cyklosporyny.⁴⁵

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).⁴⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Poza leczeniem zespołu nerczycowego, doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.⁴⁷

Szczególne substancje pomocnicze

Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40

Sandimmun Neoral zawiera uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.⁴⁸

Etanol

Sandimmun Neoral kapsułki zawierają odpowiednio 10, 25, 50, 100 mg alkoholu (etanolu) w każdych 10, 25, 50, 100 mg, co odpowiada 11,8% obj. etanolu. Dawka 500 mg produktu leczniczego Sandimmun Neoral zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada prawie 13 ml piwa lub 5 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.⁴⁹

Sód

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każde 10, 25, 50, 100 mg kapsułek, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁰