Właściwości farmakokinetyczne
Sandimmun Neoral 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sandimmun Neoral

Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny zawartej w produkcie leczniczym Sandimmun Neoral, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Dane te mają kluczowe znaczenie dla właściwego stosowania produktu w praktyce klinicznej i zrozumienia jego zachowania w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie leku

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral maksymalne stężenia cyklosporyny we krwi (Cmax) osiągane są stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna cyklosporyny po doustnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral waha się w przedziale od 20% do 50%. Warto odnotować wpływ pokarmu na farmakokinetykę leku – gdy Sandimmun Neoral był podawany wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem, wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cmax ulegały zmniejszeniu o około 13% dla AUC i 33% dla Cmax.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki Sandimmun Neoral jest liniowa zależność pomiędzy podaną dawką a narażeniem na cyklosporynę (AUC) w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność międzyosobnicza oraz wewnątrzosobnicza dotycząca parametrów AUC i Cmax wynosi około 10-20%. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że produkt leczniczy Sandimmun Neoral w postaci roztworu i kapsułek elastycznych wykazuje biorównoważność.³

Porównanie właściwości farmakokinetycznych z preparatem Sandimmun

W porównaniu z wcześniejszą formułą leku (Sandimmun), podawanie produktu Sandimmun Neoral powoduje zwiększenie maksymalnego stężenia we krwi (Cmax) o 59% oraz zwiększenie biodostępności o około 29%. Dostępne dane kliniczne wskazują, że po zmianie leczenia z produktu leczniczego Sandimmun w postaci kapsułek elastycznych na Sandimmun Neoral w postaci kapsułek elastycznych w stosunku 1:1, minimalne stężenia we krwi pełnej (Ctrough) pozostają porównywalne i mieszczą się w oczekiwanym zakresie stężeń terapeutycznych.⁴

Sandimmun Neoral cechuje się lepszą liniowością dawki w odniesieniu do pola pod krzywą (AUCB) oraz zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania. Jego farmakokinetyka wykazuje mniejszą zależność od jednocześnie spożywanych posiłków czy rytmu dobowego w porównaniu z formułą Sandimmun, co przekłada się na większą przewidywalność stężeń leku w organizmie.⁵

Dystrybucja w organizmie

Cyklosporyna po wchłonięciu ulega dystrybucji głównie do tkanek pozanaczyniowych, co odzwierciedla średnia pozorna objętość dystrybucji wynosząca 3,5 l/kg. We krwi cyklosporyna wykazuje charakterystyczny wzorzec rozmieszczenia w poszczególnych frakcjach:

• 33 do 47% cyklosporyny znajduje się w osoczu⁶
• 4 do 9% w limfocytach⁷
• 5 do 12% w granulocytach⁸
• 41 do 58% w krwinkach czerwonych⁹

W osoczu cyklosporyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 90% leku jest związane, głównie z lipoproteinami. Wysoki stopień wiązania z białkami może mieć istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami wypierającymi cyklosporynę z tych połączeń.¹⁰

Metabolizm leku

Cyklosporyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których powstaje około 15 różnych metabolitów. Głównym miejscem biotransformacji jest wątroba, gdzie metabolizm zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Podstawowe szlaki metaboliczne obejmują:

• Monohydroksylację w różnych miejscach cząsteczki¹¹
• Dihydroksylację¹²
• N-demetylację¹³

Wszystkie zidentyfikowane dotychczas metabolity zawierają nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, niektóre z metabolitów zachowują słabe działanie immunosupresyjne, jednak jego nasilenie stanowi maksymalnie jedną dziesiątą aktywności biologicznej leku w postaci niezmienionej.¹⁴

Eliminacja leku

Eliminacja cyklosporyny z organizmu następuje głównie z żółcią, co wskazuje na dominującą rolę wątroby w usuwaniu leku. Jedynie niewielka część podanej doustnie dawki (około 6%) wydalana jest z moczem, a ilość niezmienionej cyklosporyny w moczu jest znikoma – tylko 0,1% dawki.¹⁵

Istnieje znaczna zmienność w danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji (t₁/₂), która zależy od zastosowanej metody oznaczania oraz badanej populacji pacjentów. Okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 6,3 godzin u zdrowych ochotników do 20,4 godzin u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów po transplantacji nerki średni okres półtrwania wynosi około 11 godzin, z szerokim zakresem od 4 do 25 godzin.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne cyklosporyny ulegają istotnym zmianom. Klirens układowy w tej populacji stanowi około dwie trzecie średniego klirensu układowego obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że dializa ma minimalny wpływ na usuwanie cyklosporyny – mniej niż 1% podanej dawki jest eliminowane podczas zabiegu dializy.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny. U pacjentów z chorobą wątroby obserwuje się około 2- do 3-krotne zwiększenie wartości AUC cyklosporyny w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby potwierdzoną biopsją, okres półtrwania w fazie eliminacji był znacznie wydłużony i wynosił średnio 20,4 godzin (zakres od 10,8 do 48,0 godzin) w porównaniu z wartościami 7,4-11,0 godzin obserwowanymi u osób zdrowych.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania produktów Sandimmun Neoral lub Sandimmun u dzieci i młodzieży są ograniczone. Dostępne badania dostarczają jednak pewnych informacji o parametrach farmakokinetycznych w tej populacji:

Warto podkreślić, że w populacji pediatrycznej po transplantacji, różnice w biodostępności między produktami Sandimmun Neoral i Sandimmun są porównywalne do tych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Oznacza to, że przejście z jednej formulacji na drugą powinno odbywać się według podobnych zasad jak u dorosłych biorców przeszczepów.¹⁹