Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, głównie poprzez mechanizmy związane z CYP3A4, glikoproteiną P (P-gp) oraz białkami transportującymi aniony organiczne (OATP). Liczne substancje mogą modyfikować stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów.¹

Monitorowanie pacjentów podczas interakcji

U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych zalecane jest częste oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi i odpowiednia modyfikacja dawkowania przy wprowadzaniu lub odstawianiu leków wchodzących w interakcje. W przypadku pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych, gdzie korelacja między stężeniem a efektem klinicznym jest słabiej udokumentowana, wskazane może być monitorowanie czynności nerek oraz objawów działań niepożądanych.²

Leki zmniejszające stężenie cyklosporyny

Induktory CYP3A4 i/lub P-gp mogą prowadzić do obniżenia stężenia cyklosporyny, co może skutkować utratą skuteczności terapeutycznej. Do najważniejszych należą:³

• Leki przeciwdrgawkowe (barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina)
• Antybiotyki (nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie)
• Leki przeciwgrzybicze (terbinafina)
• Ryfampicyna – może wymagać 3-5 krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania
• Preparaty ziołowe – szczególnie Hypericum perforatum (ziele dziurawca), którego stosowanie łącznie z produktem Sandimmun Neoral jest przeciwwskazane
• Inne: probukol, orlistat, tyklopidyna, sulfinpyrazon, bozentan, oktreotyd

W przypadku ryfampicyny, która silnie indukuje zarówno jelitowy jak i wątrobowy metabolizm cyklosporyny, może być konieczne 3-5 krotne zwiększenie dawki cyklosporyny.⁴

Oktreotyd zmniejsza biodostępność cyklosporyny po podaniu doustnym, co może wymagać zwiększenia dawki o 50% lub zmiany na podawanie dożylne.⁵

Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp mogą prowadzić do podwyższenia stężenia cyklosporyny, zwiększając ryzyko działań niepożądanych. Do najważniejszych należą:⁶

• Antybiotyki makrolidowe:
  • Erytromycyna – może 4-7 krotnie zwiększać AUC cyklosporyny
  • Klarytromycyna – może podwajać AUC cyklosporyny
  • Azytromycyna – zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%
• Leki przeciwgrzybicze azolowe:
  • Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol – mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny
• Blokery kanału wapniowego:
  • Werapamil – zwiększa stężenie cyklosporyny 2-3 krotnie
  • Diltiazem – może zwiększać stężenie cyklosporyny nawet o 50%
  • Nikardypina
• Leki przeciwarytmiczne:
  • Amiodaron – znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny, jednocześnie ze zwiększaniem stężenia kreatyniny; interakcja może utrzymywać się długo po odstawieniu amiodaronu (okres półtrwania około 50 dni)
• Inne:
  • Danazol – zwiększa stężenie cyklosporyny o około 50%
  • Metoklopramid
  • Doustne środki antykoncepcyjne
  • Metyloprednizolon (duże dawki)
  • Allopurynol
  • Kwas cholowy i jego pochodne
  • Inhibitory proteazy
  • Imatynib – może zwiększać AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%
  • Kolchicyna
  • Telaprewir – powoduje około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę
  • Nefazodon

Kannabidiol, jako inhibitor P-gp, może zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy zachować ostrożność, ściśle monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych oraz kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi, modyfikując dawkę w razie potrzeby.⁷

Interakcje z żywnością

Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny, co może prowadzić do podwyższenia jej stężenia we krwi.⁸

Interakcje z alkoholem

Interakcje cyklosporyny z alkoholem wymagają szczególnej uwagi ze względu na fakt, że produkt Sandimmun Neoral zawiera etanol jako substancję pomocniczą. W zależności od dawki, kapsułki zawierają od 10 mg do 100 mg etanolu (11,8% objętościowo, 9,4% wagowo-objętościowo). Spożywanie alkoholu podczas terapii cyklosporyną może:

• Potencjalnie nasilać hepatotoksyczność, zwiększając obciążenie wątroby
• Wpływać na metabolizm cyklosporyny poprzez system CYP3A4
• Dodatkowo obciążać nerki, zwiększając ryzyko nefrotoksyczności
• Nasilać sedację i inne działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Zaleca się ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu podczas terapii cyklosporyną, szczególnie u pacjentów leczonych wysokimi dawkami leku oraz u osób ze współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek.

Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem nefrotoksyczności

Szczególną ostrożność należy zachować podczas równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym. Konieczne jest dokładne monitorowanie funkcji nerek oraz rozważenie modyfikacji dawki lub zmiany terapii w przypadku pojawienia się istotnych zaburzeń czynności nerek.⁹

Do leków zwiększających ryzyko nefrotoksyczności w skojarzeniu z cyklosporyną należą:

• Antybiotyki:
  • Aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna)
  • Wankomycyna
  • Cyprofloksacyna
  • Trimetoprym (+sulfametoksazol)
• Leki przeciwgrzybicze:
  • Amfoterycyna B
• Leki przeciwzapalne:
  • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (diklofenak, naproksen, sulindak)
• Inne:
  • Pochodne kwasu fibrynowego (bezafibrat, fenofibrat)
  • Melfalan
  • Antagoniści receptora histaminowego H2 (cymetydyna, ranitydyna)
  • Metotreksat
  • Takrolimus

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i/lub P-gp.¹⁰

Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA

Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C mogą wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny poprzez zmiany czynności wątroby związane z eliminacją wirusa. Konieczne jest ścisłe monitorowanie i dostosowanie dawki cyklosporyny w celu zapewnienia ciągłej skuteczności.¹¹

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, P-gp i OATP może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych leków, które są substratami tych enzymów i transporterów.¹²

Cyklosporyna może zmniejszać klirens następujących leków:

• Digoksyna
• Kolchicyna
• Etopozyd
• Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA) – przy jednoczesnym stosowaniu konieczne jest zmniejszenie dawki statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców

W przypadku jednoczesnego stosowania statyn z cyklosporyną obserwuje się znaczące zwiększenie ekspozycji (AUC), co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z objawami miopatii lub z czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia nerek.¹³

Inne istotne interakcje

• Lerkanidypina – zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z cyklosporyną
• Aliskiren – jednoczesne podawanie z cyklosporyną zwiększa Cmax aliskirenu około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie; nie zaleca się jednoczesnego stosowania
• Eteksylan dabigatranu – nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp
• Nifedypina – jednoczesne podawanie z cyklosporyną może nasilać przerost dziąseł
• Diklofenak – cyklosporyna zwiększa biodostępność diklofenaku, co może prowadzić do odwracalnego zaburzenia czynności nerek
• Ewerolimus/syrolimus – przy jednoczesnym stosowaniu z pełnymi dawkami cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy; cyklosporyna znacząco zwiększa stężenie ewerolimusu i syrolimusu we krwi
• Leki zawierające potas lub oszczędzające potas – mogą prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi
• Repaglinid – cyklosporyna może zwiększać jego stężenie w osoczu, zwiększając ryzyko hipoglikemii
• Bozentan – jednoczesne podawanie z cyklosporyną powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i zmniejszenie narażenia na cyklosporynę o 35%; takie skojarzenie nie jest zalecane
• Ambrisentan – podawanie z cyklosporyną powoduje około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan
• Antybiotyki antracyklinowe (doksorubicyna, mitoksantron, daunorubicyna) – obserwowano znaczne zwiększenie ekspozycji przy jednoczesnym podawaniu z dużymi dawkami cyklosporyny
• Szczepionki – podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne; należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych

Interakcje powodujące zmniejszenie stężenia innych leków

• Mykofenolan sodu/mofetilu – jednoczesne podawanie z cyklosporyną może zmniejszać średnią ekspozycję na kwas mykofenolowy o 20-50% w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi
• Eltrombopag – jednoczesne podanie z cyklosporyną zmniejsza AUCinf eltrombopagu w osoczu o 18-24%, a Cmax o 25-39%; może być konieczne dostosowanie dawki eltrombopagu na podstawie liczby płytek krwi

Tabela istotnych interakcji z cyklosporyną

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych przeprowadzono tylko u osób dorosłych. U dzieci i młodzieży stosujących cyklosporynę należy brać pod uwagę wszystkie wyżej opisane interakcje, z uwzględnieniem specyfiki farmakokinetyki i farmakodynamiki w tej grupie wiekowej.¹⁴