Właściwości farmakodynamiczne leku Salmex

Salmex należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na receptory adrenergiczne i innych leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R 03 AK 06). Preparat zawiera kombinację dwóch substancji czynnych: flutykazonu propionianu (kortykosteroid) oraz salmeterolu (długo działający β2-mimetyk), które poprzez odmienne mechanizmy działania zapewniają kompleksowe działanie terapeutyczne w leczeniu obturacyjnych chorób dróg oddechowych.¹

Mechanizm działania składników leku

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki tej strukturze salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli utrzymujące się przez co najmniej 12 godzin, co stanowi istotną przewagę nad krótko działającymi β2-agonistami stosowanymi w standardowych dawkach.²

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne w obrębie dróg oddechowych. Skuteczność terapeutyczna manifestuje się zmniejszeniem nasilenia objawów choroby oraz redukcją częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Co istotne, przy podaniu wziewnym flutykazonu propionianu obserwuje się mniejszą częstość działań niepożądanych w porównaniu z kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo.³

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Skuteczność kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w leczeniu astmy oskrzelowej została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Jednym z najważniejszych było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzone z udziałem 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w stosunku do monoterapii wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu).⁴

Leczenie prowadzono według protokołu stopniowego zwiększania dawek co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli choroby lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania GOAL wykazały jednoznacznie, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących kombinację flutykazonu propionianu i salmeterolu w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym. Co więcej, kontrola choroby została osiągnięta przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁵

Szczególnie istotną obserwacją był szybszy czas uzyskania kontroli astmy podczas stosowania kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu, w porównaniu z 37 dniami w grupie stosującej wyłącznie wziewny kortykosteroid. U pacjentów z astmą, którzy wcześniej nie stosowali steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni dla kombinacji lekowej w porównaniu do 23 dni przy monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁶

Wyniki badania GOAL – skuteczność kontroli astmy

Objaśnienia: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian; WC (Well Controlled) – dobra kontrola: sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia; TC (Totally Controlled) – pełna kontrola: bez objawów, bez stosowania SABA, większa niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁷

Powyższe wyniki sugerują, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 100 mikrogramów + 50 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest szczególnie istotna.⁸

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki leku

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na grupie 318 pacjentów z astmą przewlekłą w wieku ≥18 lat, oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwojonej dawki kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni. Wyniki badania wykazały, że stosowanie podwójnej dawki leku powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β2-agonistą:⁹

• drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 przy standardowej dawce
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) przy standardowej dawce
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) przy standardowej dawce

Jednocześnie zaobserwowano podobną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów, takich jak:¹⁰

• grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) przy podwójnej dawce vs 16 pacjentów (8%) przy standardowej dawce
• chrypka: 2 pacjentów (2%) przy podwójnej dawce vs 4 pacjentów (2%) przy standardowej dawce

Wyniki tego badania wskazują, że nieznaczne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β2-agonisty powinno być brane pod uwagę, gdy lekarz rozważa podwojenie dawki kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹¹

Badania kliniczne w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP)

Badanie TORCH – wpływ na śmiertelność i zaostrzenia

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) stanowiło 3-letnie badanie kliniczne, którego celem była ocena wpływu kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu na całkowitą śmiertelność pacjentów z POChP. Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej).¹²

W badaniu porównywano wpływ:

• kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu (500 μg + 50 μg) podawanej 2 razy na dobę
• salmeterolu podawanego 2 razy na dobę w dawce 50 μg
• flutykazonu propionianu podawanego 2 razy na dobę w dawce 500 μg
• placebo

Wyniki badania TORCH wykazały, że u pacjentów leczonych kombinacją flutykazonu propionianu i salmeterolu zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w 3-letniej obserwacji w porównaniu do placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła wartości istotnej statystycznie (p≤0,05).¹³

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił:¹⁴

• 6% w grupie otrzymującej placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 4,7% w grupie otrzymującej kombinację flutykazonu propionianu i salmeterolu

Wpływ na częstotliwość zaostrzeń POChP

Znaczącym odkryciem badania TORCH było wykazanie, że kombinacja flutykazonu propionianu i salmeterolu istotnie zmniejszała liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP występujących w ciągu roku w porównaniu do wszystkich pozostałych grup. Średnia liczba zaostrzeń w poszczególnych grupach wynosiła:¹⁵

• 0,85 w grupie otrzymującej kombinację flutykazonu propionianu i salmeterolu
• 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol
• 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 1,13 w grupie otrzymującej placebo

Przekłada się to na znaczące zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń przy stosowaniu kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p16

• o 25% (95% przedział ufności [PU]: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• o 12% (95% PU: 5% do 19%; p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• o 9% (95% PU: 1% do 16%; p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Także monoterapia wykazała korzystny wpływ na częstość zaostrzeń:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p17

• salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo

Wpływ na jakość życia pacjentów z POChP

W badaniu TORCH oceniano również wpływ leczenia na jakość życia pacjentów, wykorzystując kwestionariusz szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire). Wykazano poprawę jakości życia u wszystkich pacjentów stosujących aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p18

• -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w porównaniu do flutykazonu propionianu

Warto zaznaczyć, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki w skali SGRQ jest uważane za istotne klinicznie.¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania w POChP

Istotnym aspektem bezpieczeństwa terapii w POChP jest ryzyko zapalenia płuc. W badaniu TORCH oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku flutykazonu propionianu i salmeterolu 19,6%. Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p20

• 12,3% w przypadku placebo
• 13,3% w przypadku salmeterolu
• 18,3% w przypadku flutykazonu propionianu
• 19,6% w przypadku kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu

Hazard względny dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Należy jednak podkreślić, że nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, wynosiła w poszczególnych grupach: placebo – 7, salmeterol – 9, flutykazonu propionian – 13, kombinacja flutykazonu propionianu i salmeterolu – 8.²¹

Nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości pomiędzy poszczególnymi grupami terapeutycznymi:²²

• 5,1% w przypadku placebo
• 5,1% w przypadku salmeterolu
• 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu
• 6,3% w przypadku kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu

Hazard względny dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w porównaniu do placebo wynosił 1,22 (95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).²³

Dodatkowe badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w dawce 500 μg + 50 μg poprawiało czynność płuc, zmniejszało uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności u pacjentów z POChP.²⁴

Badanie SMART – bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w astmie

Wieloośrodkowe badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było 28-tygodniowym, randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania salmeterolu jako terapii dodanej do standardowego leczenia astmy oskrzelowej.²⁵

Do badania włączono 26 355 pacjentów z astmą w wieku powyżej 12 lat, których przydzielono do dwóch grup terapeutycznych. W jednej grupie do typowego leczenia astmy dodano salmeterol (50 µg dwa razy na dobę), a w drugiej grupie – placebo. Pierwotne leczenie przeciwastmatyczne mogło być kontynuowane, z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków. Wziewne glikokortykosteroidy były dozwolone, ale ich stosowanie nie było obligatoryjne.²⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania SMART była suma liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.²⁷

Wyniki badania SMART

Kluczowe wnioski z badania SMART dla pierwszorzędowego punktu końcowego przedstawiają się następująco:²⁸

Analiza drugorzędowych punktów końcowych badania SMART, dotyczących zgonów związanych z układem oddechowym, przedstawia się następująco:²⁹

* brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0³⁰

Warto zauważyć, że drugorzędowe punkty końcowe związane z sumą zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu osiągnęły znamienność statystyczną w grupie pacjentów nie stosujących wziewnych glikokortykosteroidów. Natomiast drugorzędowe punkty końcowe obejmujące sumę zgonów z każdego powodu wraz ze zdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowitą liczbę zgonów oraz liczbę hospitalizacji z dowolnego powodu nie osiągnęły różnicy znamiennej statystycznie dla całej populacji.³¹