Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Ryspolit o stężeniu 1 mg/ml w postaci roztworu doustnego, podlega złożonym procesom farmakokinetycznym w organizmie. Lek jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty, a oba związki tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi 70% ze współczynnikiem zmienności 25%. Porównując różne postaci leku, względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.²

Istotna z klinicznego punktu widzenia jest informacja, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie rysperydonu, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi. Stan stacjonarny rysperydonu w organizmie jest osiągany stosunkowo szybko – u większości pacjentów już w ciągu jednego dnia stosowania leku. Natomiast stan stacjonarny dla metabolitu, czyli 9-hydroksyrysperydonu, występuje nieco później – po 4-5 dniach regularnego przyjmowania leku.³

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. W osoczu rysperydon wykazuje znaczne powinowactwo do białek – wiąże się głównie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Szlaki metaboliczne rysperydonu

Głównym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest hydroksylacja katalizowana przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu. Ten aktywny metabolit wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Alternatywną ścieżką biotransformacji jest N-dealkilacja.⁵

Ważnym aspektem metabolizmu rysperydonu jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6. Osoby klasyfikowane jako intensywnie metabolizujące z udziałem CYP2D6 szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu. W przeciwieństwie do nich, osoby słabo metabolizujące z udziałem tego enzymu przekształcają rysperydon znacznie wolniej. Pomimo tych różnic w szybkości przemiany, parametry farmakokinetyczne czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (suma rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) są podobne w obu populacjach, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i po dawkach wielokrotnych.⁶

Potencjał do interakcji enzymatycznych

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu innych leków, które są przekształcane przez izoenzymy cytochromu P450, w tym:

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C8/9/10
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4
• CYP3A5

Powyższe dane sugerują niskie ryzyko klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między rysperydonem a innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁷

Wydalanie rysperydonu z organizmu

Rysperydon jest wydalany z organizmu głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od momentu podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon oraz jego aktywny metabolit 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, natomiast pozostała część to nieaktywne metabolity.⁸

Okres półtrwania rysperydonu po podaniu doustnym pacjentom z psychozami wynosi około 3 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny, co wpływa na schemat dawkowania leku.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu krwi wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza liniowy charakter farmakokinetyki leku. Ta właściwość ułatwia przewidywanie zmian stężenia w osoczu przy modyfikacji dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Badania z zastosowaniem jednorazowej dawki rysperydonu podanej doustnie wykazały u osób starszych:

• Zwiększenie stężenia w osoczu o średnio 43%
• Wydłużenie okresu półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Powyższe zmiany należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania rysperydonu w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu, których nasilenie zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

Powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych wskazują na konieczność dostosowania dawkowania rysperydonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy. Jednakże obserwuje się znaczące zwiększenie stężenia wolnej frakcji rysperydonu – średnio o 37,1% u tych pacjentów, co wynika z mniejszego wiązania z białkami osocza.¹³

Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się w sposób istotny klinicznie od parametrów obserwowanych u młodych zdrowych osób dorosłych.¹⁴

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych. Oznacza to, że mechanizmy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku działają w tej grupie wiekowej w sposób podobny jak u dorosłych.¹⁵

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Szczegółowa analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu czynników takich jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu i jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawkowania leku w zależności od tych czynników.¹⁶