Specjalne ostrzeżenia
Ryspolit

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryspolitu

Produkt leczniczy Ryspolit (1 mg/ml, roztwór doustny) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania leku, które powinny być uwzględnione przez lekarzy przepisujących ten preparat.¹

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Zwiększona umieralność stanowi istotne ryzyko w tej grupie pacjentów. Metaanaliza 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, wykazała zwiększoną umieralność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W badaniach rysperydonu podawanego doustnie częstość zgonów wynosiła 4,0% wśród pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo (iloraz szans przy 95% przedziale ufności: 1,21 (0,7; 2,1)).²

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wykazały, że u osób w podeszłym wieku z otępieniem leczonych klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi również występuje nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do osób nieleczonych. Nie ma wystarczających danych, aby dokładnie ocenić wielkość tego ryzyka, a przyczyna zwiększonej umieralności pozostaje nieznana.³

Jednoczesne stosowanie z furosemidem

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie rysperydonu z furosemidem. W badaniach klinicznych rysperydonu kontrolowanych placebo, przeprowadzanych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, zaobserwowano wyższą śmiertelność w grupie otrzymującej zarówno rysperydon jak i furosemid (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, zakres 75-97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek 84 lata, zakres 70-96 lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek 80 lat, zakres 67-90 lat).⁴

Zwiększoną umieralność stwierdzono w dwóch spośród czterech badań klinicznych. Nie znaleziono jednoznacznego patofizjologicznego mechanizmu, który mógłby tłumaczyć te obserwacje. Należy jednak zachować szczególną ostrożność i rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu rysperydonu z furosemidem lub innymi diuretykami o silnym działaniu.⁵

Warto zaznaczyć, że jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małych dawkach) nie powodowało podobnych skutków. Niezależnie od stosowanego leczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na umieralność i dlatego należy go unikać u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.⁶

Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe

W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, stwierdzono około trzykrotne zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych (CVAE, ang. Cerebrovascular Adverse Events). Analiza danych z sześciu badań z zastosowaniem rysperydonu kontrolowanych placebo wykazała, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nieciężkie łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem oraz u 1,2% (8/712) pacjentów, którym podawano placebo. Iloraz szans wynosił 2,96 (przy 95% przedziale ufności 1,34; 7,50).^{65 lat) z otępieniem, wykazały, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nieciężkie, łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem, oraz u 1,2% (8/712) pacjentów, którym podawano placebo. Iloraz szans (przy 95% przedziale ufności) wynosił 2,96 (1,34; 7,50).”>7}

Ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych było znacząco większe u pacjentów z otępieniem typu mieszanego czy naczyniowego niż u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera. Z tego powodu pacjenci z innymi typami otępienia niż otępieniem w chorobie Alzheimera nie powinni być leczeni rysperydonem.⁸

Zalecenia dla lekarzy dotyczące pacjentów z otępieniem

Lekarzom zaleca się wnikliwe przeprowadzanie oceny stosunku ryzyka do korzyści ze stosowania Ryspolitu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka udaru mózgu. Pacjentom lub opiekunom należy polecić natychmiastowe zgłaszanie objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnych zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych, takich jak:⁹

• nagłe osłabienie lub zdrętwienie twarzy, rąk lub nóg
• problemy z mową
• problemy z widzeniem

W przypadku wystąpienia takich objawów należy bezzwłocznie rozważyć wszelkie opcje terapeutyczne, włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem.¹⁰

Czas stosowania u pacjentów z otępieniem

Ryspolit należy stosować wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wspierając metody niefarmakologiczne, które wykazują ograniczoną skuteczność lub jej brak, oraz gdy istnieje potencjalne ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych.¹¹

Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia.¹²

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na blokowanie receptorów alfa przez rysperydon, może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza podczas początkowej fazy dostosowywania dawki. Obserwowano klinicznie istotne niedociśnienie po wprowadzeniu leku do obrotu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹³

Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu krążenia, takimi jak:¹⁴

• niewydolność serca
• zawał mięśnia sercowego
• zaburzenia przewodzenia
• odwodnienie
• hipowolemia
• choroby naczyniowo-mózgowe

Zgodnie z zaleceniami należy zwiększać dawkę stopniowo. W przypadku wystąpienia niedociśnienia należy rozważyć zmniejszenie dawki.¹⁵

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów).<sup data-drug="Ryspolit" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym rysperydonu stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (16

Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią i/lub neutropenią w wywiadzie należy monitorować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyć zaprzestanie stosowania rysperydonu przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych.¹⁷

Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 10⁹/l) należy zaprzestać stosowania rysperydonu i badać liczbę leukocytów, do czasu, gdy wynik będzie prawidłowy.<sup data-drug="Ryspolit" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów 18

Zaburzenia pozapiramidowe i późne dyskinezy

Działanie leków wykazujących właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorów dopaminowych związane jest z występowaniem późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi, mimowolnymi ruchami, zwłaszcza mięśni języka i/lub mięśni twarzy. Wystąpienie objawów pozapiramidowych jest czynnikiem ryzyka wystąpienia późnych dyskinez.¹⁹

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie leczenia wszelkimi środkami przeciwpsychotycznymi.²⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i rysperydon, ponieważ mogą pojawić się objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie leczenia pobudzającego.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych donoszono o występowaniu złośliwego zespołu neuroleptycznego, charakteryzującego się:²²

• podwyższeniem temperatury ciała
• sztywnością mięśni
• niestabilnością układu autonomicznego
• zaburzeniami świadomości
• zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy krwi

Ponadto może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. W przypadku wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego należy przerwać stosowanie wszystkich środków przeciwpsychotycznych, w tym produktu Ryspolit.²³

Choroba Parkinsona i otępienie z ciałami Lewy’ego

Przed przepisaniem Ryspolitu pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego, lekarze powinni rozważyć stosunek ryzyka do korzyści. Rysperydon może zaostrzyć przebieg choroby Parkinsona.²⁴

U pacjentów obu grup może występować zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego i zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować:

• splątanie
• zaburzenie świadomości
• niestabilność postawy z częstymi upadkami

Tym objawom towarzyszą objawy pozapiramidowe.²⁵

Zaburzenia metaboliczne

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia rysperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Kwasica ketonowa była zgłaszana bardzo rzadko, a śpiączka cukrzycowa rzadko.²⁶

Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym rysperydonem, należy obserwować objawy hiperglikemii takie jak:

• nadmierne pragnienie
• wielomocz
• nadmierny apetyt
• osłabienie

Pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.²⁷

Zwiększenie masy ciała

U pacjentów stosujących rysperydon stwierdzano przypadki znacznego zwiększenia masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.²⁸

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia rysperydonem. Zaleca się badanie stężenia prolaktyny w osoczu u osób z działaniami niepożądanymi prawdopodobnie związanymi z prolaktyną, takimi jak:²⁹

• ginekomastia
• zaburzenia miesiączkowania
• brak owulacji
• zaburzenia płodności
• zmniejszone libido
• zaburzenia wzwodu
• mlekotok

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Pomimo, że nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych i epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku.³⁰

Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej: hiperprolaktynemią lub guzami prolaktynozależnymi.³¹

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT było bardzo rzadko zgłaszane po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, należy zachować ostrożność przepisując rysperydon pacjentom z:³²

• rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• bradykardią
• zaburzeniem równowagi elektrolitowej (niedoborem potasu lub magnezu)

Lek może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Ostrożność należy także zachować w przypadku stosowania rysperydonu jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT.³³

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Ryspolitu u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.³⁴

Priapizm

W związku z działaniem blokującym receptor alfa-adrenergiczny, podczas leczenia Ryspolitem może wystąpić priapizm.³⁵

Regulacja temperatury ciała

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania Ryspolitu pacjentom, u których mogą wystąpić czynniki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.:³⁶

• wykonującym intensywny wysiłek fizyczny
• narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur
• przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym
• odwodnionym

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych rysperydonu obserwowano jego działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany takie jak:³⁷

• niedrożność jelit
• zespół Reye’a
• guz mózgu

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznej następuje wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.³⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu jest zwiększone.³⁹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ze względu na często występujące u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia rysperydonem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁴⁰

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa-1a-adrenergiczne, takie jak rysperydon, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu.⁴¹

Przed zabiegiem należy poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa-1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa-1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.⁴²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom i młodzieży z zaburzeniami zachowania należy przeprowadzić dokładną analizę fizycznych i społecznych przyczyn zachowań agresywnych, takich jak ból czy niewłaściwe wymagania środowiskowe.⁴³

Działanie sedatywne rysperydonu należy w tej populacji dokładnie obserwować ze względu na możliwy wpływ na zdolność uczenia się. Zmiana czasu podawania rysperydonu może zmniejszyć wpływ sedacji na koncentrację u dzieci i młodzieży.⁴⁴

Podawanie rysperydonu wiązało się z umiarkowanym zwiększeniem masy ciała i wskaźnika masy ciała (BMI). Przed rozpoczęciem leczenia zalecany jest pomiar masy ciała a następnie regularne kontrolowanie masy ciała.⁴⁵

Zmiany wzrostu stwierdzane w długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych mieściły się w normach określonych dla danego wieku. Wpływ długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewanie płciowe i wzrost nie został wystarczająco zbadany.⁴⁶

Ze względu na możliwość wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój fizyczny i dojrzewanie płciowe dzieci i młodzieży, należy prowadzić regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego pacjenta, obejmującą pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, kontrolę występowania miesiączkowania i innych potencjalnych działań prolaktynozależnych.⁴⁷

Wyniki małego obserwacyjnego badania przeprowadzonego po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu wykazały, że osoby w wieku od 8 do 16 lat narażone na działanie rysperydonu były o około 3,0 do 4,8 cm wyższe niż osoby, które stosowały inne leki przeciwpsychotyczne. W badaniu nie określono, czy ekspozycja na rysperydon miała jakikolwiek wpływ na ostateczną wysokość osób dorosłych, ani czy skutek ten był następstwem bezpośredniego działania rysperydonu na wzrost kości, czy wpływem samej choroby na wzrost kości, czy też wynikiem lepszej kontroli choroby, co skutkowałoby zwiększeniem wzrostu.⁴⁸

Podczas leczenia rysperydonem należy regularnie kontrolować występowanie objawów pozapiramidowych oraz innych zaburzeń ruchu.⁴⁹

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ryspolit zawiera kwas benzoesowy (E 210) w ilości 1,5 mg w każdym ml roztworu doustnego. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu.⁵⁰