Właściwości farmakodynamiczne

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Ryspolit, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX08). Charakteryzuje się szczególnym profilem farmakodynamicznym, który decyduje o jego skuteczności terapeutycznej w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon działa jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny o unikatowych właściwościach farmakologicznych. Główny mechanizm działania opiera się na wysokim powinowactwie do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo substancja wiąże się z receptorami alfa-1-adrenergicznymi oraz, choć z mniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami alfa-2-adrenergicznymi. Istotne jest, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego działania antagonistycznego względem receptorów D2, co przekłada się na korzystny wpływ na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję w porównaniu z klasycznymi lekami antypsychotycznymi.³

Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne rysperydonu na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne zapewnia szerszy profil terapeutyczny, zmniejszając prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych oraz rozszerzając działanie terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.⁴

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałej terapii schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii.⁵

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, gdzie dawkę rysperydonu stopniowo zwiększano do 10 mg/dobę (podawaną w dwóch dawkach podzielonych), wykazano większą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo według oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁶

W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), wszystkie cztery grupy pacjentów otrzymujących rysperydon wykazywały istotnie lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo.⁷

Kolejne 8-tygodniowe badanie porównujące pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę) wykazało lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁸

W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w odniesieniu do całkowitego wyniku PANSS, jak i wskaźnika odpowiedzi (definiowanego jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>9}

W dłuższym badaniu klinicznym, dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i pozostających w stabilnym stanie klinicznym przez co najmniej 4 tygodnie podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących 2-8 mg na dobę rysperydonu lub haloperydolu. Obserwacja trwała od 1 do 2 lat w celu oceny częstości nawrotów choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.¹⁰

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I wykazano w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, zgodnie z kryteriami DSM-IV.¹¹

W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo względem wcześniej ustalonego punktu końcowego, czyli zmiany w stosunku do wyniku początkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3.¹²

Również wtórne wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo.¹³

Jedno z trzech badań obejmowało grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano w nim 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS wykazywała ciągłą progresję w trakcie badania i była w tygodniu 12 porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹⁴

Skuteczność kliniczna w otępieniu

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, wykazano w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁵

W pierwszym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch pozostałych badaniach z elastycznym dawkowaniem podawano rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz odpowiednio od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁶

W badaniach tych stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczącą skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Ocenę przeprowadzono przy użyciu skali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).¹⁷

Działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od kilku istotnych czynników klinicznych:

• wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a w konsekwencji od stopnia zaawansowania otępienia¹⁸
• uspokajających właściwości rysperydonu¹⁹
• obecności lub braku psychozy²⁰
• typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego²¹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych udowodniono w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzeń zachowania (disruptive behaviour disorders – DBD) oraz charakteryzowali się graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i/lub upośledzeniem psychicznym.²²

W obu badaniach stwierdzono, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, tj. zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.²³