Właściwości farmakokinetyczne leku Roxiper

Roxiper to złożony produkt leczniczy zawierający trzy substancje czynne: peryndopryl, indapamid oraz rozuwastatynę. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, co wpływa na właściwości farmakokinetyczne całego preparatu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną poszczególnych składników leku Roxiper.¹

Peryndopryl – profil farmakokinetyczny

Peryndopryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – peryndoprylatu oraz pięciu innych nieaktywnych metabolitów. Profil farmakokinetyczny tej substancji charakteryzuje się określonymi parametrami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.²

Wchłanianie i biodostępność peryndoprylu

Po podaniu doustnym peryndopryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie od podania. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu jest względnie krótki i wynosi 1 godzinę. Spożywanie pokarmów wpływa niekorzystnie na przekształcanie peryndoprylu do jego aktywnej formy – peryndoprylatu, zmniejszając jego biodostępność, dlatego zaleca się przyjmowanie leku rano przed posiłkiem.³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji peryndoprylatu wynosi ok. 0,2 l/kg. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi 20%. Dotyczy przede wszystkim konwertazy angiotensyny i zależy od stężenia substancji w osoczu.⁴

Metabolizm peryndoprylu

Peryndopryl, jako prolek, ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Jedynie 27% podanej dawki peryndoprylu przedostaje się do krążenia w postaci czynnego metabolitu. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest uzyskiwane po 3-4 godzinach od podania.⁵

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest wydalany głównie z moczem. Końcowy okres półtrwania wolnej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni. Między dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu występuje liniowa zależność.⁶

Peryndopryl w szczególnych populacjach pacjentów

Proces eliminacji peryndoprylatu ulega spowolnieniu u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. W przypadku zaburzeń czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie stopnia zaburzenia filtracji, określonego klirensem kreatyniny. Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.⁷

U pacjentów z marskością wątroby kinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej zmniejsza się o połowę. Jednakże, ilość powstającego peryndoprylatu pozostaje niezmieniona, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów.⁸

Indapamid – profil farmakokinetyczny

Indapamid jest drugim składnikiem leku Roxiper i należy do grupy diuretyków tiazydopodobnych. Jego profil farmakokinetyczny charakteryzuje się następującymi parametrami:⁹

Wchłanianie indapamidu

Indapamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 1 godzinie od podania doustnego.¹⁰

Dystrybucja indapamidu

Indapamid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi 79%.¹¹

Eliminacja indapamidu

Okres półtrwania indapamidu w fazie eliminacji jest dość długi i wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Pomimo tego stosunkowo długiego okresu półtrwania, wielokrotne podawanie nie prowadzi do kumulacji leku w organizmie. Indapamid jest eliminowany głównie z moczem (70% dawki) oraz z kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów.¹²

Indapamid w szczególnych populacjach pacjentów

U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne indapamidu nie ulegają zmianie.¹³

Rozuwastatyna – profil farmakokinetyczny

Rozuwastatyna jest trzecim składnikiem preparatu Roxiper i należy do grupy statyn – inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Jej profil farmakokinetyczny jest dobrze poznany i charakteryzuje się następującymi parametrami:¹⁴

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność tej substancji wynosi około 20%.¹⁵

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu oraz usuwania frakcji LDL cholesterolu z organizmu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja ta w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.¹⁶

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że jest ona słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu jest uznawany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.¹⁷

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). W procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie istotną rolę odgrywa transporter błonowy OATP-C.¹⁸

Liniowość lub nieliniowość rozuwastatyny

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.¹⁹

Rozuwastatyna w szczególnych populacjach pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.²⁰

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od rasy pacjenta:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską
• U ras azjatyckich i hinduskich obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej

²¹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazano, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 22

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha zaobserwowano co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w tej skali. Brak danych dotyczących pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²³

Polimorfizm genetyczny

W procesie wychwytu rozuwastatyny przez wątrobę uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genów kodujących te białka (SLCO1B1 i/lub ABCG2) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Szczególnie polimorfizm w genach SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż genotypowanie nie jest rutynową praktyką kliniczną, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.²⁴

Dzieci i młodzież

Chociaż parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały w pełni poznane, niewielkie badanie farmakokinetyczne, w którym rozuwastatynę w postaci tabletek podawano 18 pacjentom pediatrycznym, wykazało, że ekspozycja w tej grupie jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki tego badania wskazują, że nie należy oczekiwać dużych odchyleń od proporcjonalnej zależności od podanej dawki produktu.²⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników leku Roxiper