Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna wchodzi w liczne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać zarówno na jej stężenie w osoczu, jak i na efekt terapeutyczny. Znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta i optymalizacji terapii hipolipemizującej.¹

Wpływ inhibitorów białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla specyficznych białek transportujących, szczególnie transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera wypompowującego BCRP. Produkty lecznicze będące inhibitorami tych białek transportujących mogą istotnie zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii.²

Interakcje z cyklosporyną

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny jest przeciwwskazane ze względu na około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Co istotne, jednoczesne stosowanie tych leków nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Interakcje z inhibitorami proteazy

Pomimo że dokładny mechanizm interakcji nie jest w pełni poznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny z produktem złożonym zawierającym 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało odpowiednio około trzykrotny wzrost AUC oraz siedmiokrotny wzrost Cmax rozuwastatyny.⁴

Interakcje z lekami obniżającymi stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz AUC. W przypadku fenofibratu nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych, natomiast mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.⁵

Warto podkreślić, że jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane.⁶

Interakcje z ezetymibem

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg prowadzi do 1,2-krotnego zwiększenia AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć wystąpienia interakcji farmakodynamicznych, w postaci działań niepożądanych.⁷

Interakcje z lekami przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego, zawierających wodorotlenek glinu i magnezu, powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to jest mniejsze, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny.⁸

Interakcje z erytromycyną

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadzi do zmniejszenia AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.⁹

Interakcje z enzymami cytochromu P450

Z badań in vitro oraz in vivo wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego ani pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Dlatego nie przewiduje się wystąpienia interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450.¹⁰

Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹¹

Interakcje z tikagrelorem

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Pomimo że dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.¹²

Dostosowanie dawki rozuwastatyny

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny powinny zostać dostosowane. Należy przestrzegać następujących zasad:¹³

• Rozpocząć od stosowania 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub wyższe¹⁴
• Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna być dostosowana tak, aby spodziewana ekspozycja nie przekroczyła ekspozycji po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących w interakcje¹⁵
• Przykłady: rozuwastatyna w dawce 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub rozuwastatyna w dawce 10 mg z atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne)¹⁶
• Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, dawki początkowej nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg¹⁷

Tabela interakcji farmakokinetycznych

Poniższa tabela przedstawia wpływ jednoczesnego stosowania różnych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych:¹⁸

* Dane podane jako zmiana „x-krotna” prezentują prostą proporcję pomiędzy jednoczesnym zastosowaniem kilku preparatów i zastosowaniem samej rozuwastatyny. Dane podane jako zmiana „%” przedstawiają różnicę % względem zastosowania samej rozuwastatyny. Zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.¹⁹

Produkty lecznicze bez istotnego wpływu na farmakokinetykę rozuwastatyny

Następujące produkty lecznicze/skojarzenia leków nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu:²⁰

• Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni
• Fenofibrat 67 mg, trzy razy dziennie, 7 dni
• Flukonazol 200 mg, raz na dobę, 11 dni
• Fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg, dwa razy na dobę, 8 dni
• Ketokonazol 200 mg, dwa razy na dobę, 7 dni
• Ryfampicyna 450 mg, raz na dobę, 7 dni
• Sylimaryna 140 mg, trzy razy dziennie, 5 dni

Wpływ rozuwastatyny na inne produkty lecznicze

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takich przypadkach należy odpowiednio monitorować wartości INR.²¹

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu o 26% i norgestrelu o 34%. Należy uwzględnić ten wzrost stężenia podczas doboru dawki doustnego środka antykoncepcyjnego.²²

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych od pacjentek przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ (hormonalną terapię zastępczą), dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Należy jednak zaznaczyć, że to połączenie było szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.²³

Digoksyna

Na podstawie danych pochodzących z badań dotyczących specyficznych interakcji nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z digoksyną.²⁴

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu fusydowego może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany.²⁵

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.²⁶

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

Alkohol etylowy może wykazywać interakcje z rozuwastatyną na kilku płaszczyznach, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne:

Wpływ na metabolizm wątrobowy

Chociaż rozuwastatyna jest metabolizowana w minimalnym stopniu przez enzymy cytochromu P450, długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować niektóre izoenzymy, potencjalnie wpływając na metabolizm rozuwastatyny. Najbardziej istotne jest jednak, że jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie statyn, w tym rozuwastatyny, zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, ponieważ oba te związki mogą wykazywać hepatotoksyczność.

Wpływ na ryzyko miopatii

Spożywanie alkoholu, szczególnie w nadmiernych ilościach, może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem statyn, w tym rozuwastatyny. Mechanizm tego działania może być związany z bezpośrednim toksycznym wpływem alkoholu na tkankę mięśniową oraz z potencjalnym wpływem na metabolizm statyn.

Wpływ na parametry laboratoryjne

Alkohol może podwyższać aktywność niektórych enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, GGTP), co może maskować ocenę hepatotoksycznego działania rozuwastatyny lub dawać fałszywie dodatnie wyniki wskazujące na uszkodzenie wątroby podczas terapii statynami.

Zalecenia praktyczne

• Pacjentom leczonym rozuwastatyną zaleca się unikanie spożywania alkoholu lub znaczne jego ograniczenie
• Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami wątroby lub predyspozycją do miopatii
• W przypadku pacjentów regularnie spożywających alkohol zaleca się częstsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych oraz kinazy kreatynowej
• Pacjentów należy edukować o potencjalnym zwiększonym ryzyku działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny i spożywaniu alkoholu

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji z rozuwastatyną zostały przeprowadzone jedynie u osób dorosłych. Zakres i znaczenie kliniczne interakcji w populacji pediatrycznej nie jest w pełni poznany, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży, które przyjmują jednocześnie inne leki mogące wchodzić w interakcje.²⁷