Właściwości farmakodynamiczne
Rosucard 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to substancja aktywna o silnym i ukierunkowanym działaniu hipolipemizującym, która wpływa na profil lipidowy poprzez specyficzny mechanizm działania na poziomie komórkowym i molekularnym.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który stanowi kluczowy element w szlaku biosyntezy cholesterolu. Enzym ten ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla działania rozuwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na kilku procesach na poziomie komórkowym:

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL³
• Hamowanie wytwarzania lipoprotein VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL we krwi⁴

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący:

• Zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów⁵
• Zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu⁶
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG⁷
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I⁸
• Korzystne zmiany współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I⁹

Charakterystyka odpowiedzi na dawkę

Efekt leczniczy rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem działania i utrzymującą się skutecznością. Działanie terapeutyczne jest osiągane już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie kontynuacji terapii.¹⁰

Wpływ rozuwastatyny na parametry lipidowe wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Tabela: Odpowiedź w zależności od dawki u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) – uśredniona zmiana procentowa w odniesieniu do wartości początkowych¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje szerokie spektrum skuteczności w różnorodnych populacjach pacjentów. Jest efektywna u dorosłych z hipercholesterolemią współwystępującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Skuteczność leku nie zależy od rasy, płci, wieku pacjenta oraz obecności chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.¹²

Skuteczność w hipercholesterolemii

Dane z badań klinicznych fazy III dostarczyły dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Podczas stosowania dawki 10 mg, około 80% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (13

Skuteczność w hiperlipidemii rodzinnej

W badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosujących rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg według schematu wymuszonego zwiększania dawki, wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia), stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 53%. Około 33% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu, 435 pacjentom z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawce od 20 mg do 80 mg z zastosowaniem schematu wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe i osiągnięcie celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia), stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. 33% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (14

Efektywność rozuwastatyny wykazano również w przypadku rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii. W badaniu z otwartą próbą i wymuszonym zwiększaniem dawki, 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z tą rzadką postacią choroby otrzymywało rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej grupie badanej stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁵

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że:

• Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów niż monoterapia¹⁶
• Łączne podawanie rozuwastatyny z niacyną prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C¹⁷

Wpływ na subkliniczną miażdżycę

W badaniu METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na miażdżycę subkliniczną u 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (wskaźnik ryzyka według skali Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę tętnic (zdiagnozowaną za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej, CIMT). Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo.<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanym jako wskaźnik ryzyka oszacowany wg skali Framingham 18

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnej wartości CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [nieistotna statystycznie]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) dla placebo.<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnej wartości CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [nieznamienna statystycznie]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p19

Należy podkreślić, że dotychczas nie udokumentowano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja uczestnicząca w badaniu METEOR należała do grupy małego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie reprezentuje docelowej populacji dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.²⁰

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. Uczestniczyło w nim 17802 osoby: mężczyźni (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat), przydzieleni losowo do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.²¹

W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p22

Analizy post-hoc w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały:

• U pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 osób) stwierdzono statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosła 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie istotną redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, udar mózgu i zawał serca dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>23}
• W podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka z wyjściowym wskaźnikiem wg skali SCORE ≥5% (9302 osoby, dane ekstrapolowane dla pacjentów powyżej 65 roku życia) stwierdzono statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie ryzyka złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu, zawał serca) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).²⁴

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁵

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)²⁶
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)²⁷
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)²⁸

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do placebo były:²⁹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)³⁰
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)³¹
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)³²
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)³³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kilku badaniach klinicznych:

1. W 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania z systematycznym zwiększaniem dawki rozuwastatyny. Pacjenci w wieku 10-17 lat (stadium dojrzałości wg skali Tannera II-V, dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali:

   • Rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni
   • Następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni³⁴

   Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.³⁵

   Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.³⁶

   Po 40-tygodniowej, otwartej fazie badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.³⁷

   Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.³⁸

2. W 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z wymuszonym zwiększaniem dawki do dawki docelowej, uczestniczyło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Dozwolone było zwiększenie dawki do:

   • Maksymalnie 10 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64)
   • Maksymalnie 20 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134)<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 39

   Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; po 24 miesiącach: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych redukcja stężenia LDL-C wyniosła:⁴⁰

   • -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
   • -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
   • -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; po 24 miesiącach: 153 mg/dl)<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 41

   Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.⁴²

   Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.⁴³

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku (cross-over). Uczestniczyło w nim 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. Badanie składało się z kilku faz:⁴⁴

• 4-tygodniowa faza wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Faza cross-over obejmująca:
  • 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg
  • 6-tygodniowy okres podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg⁴⁵

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie leczenia ezetymibem lub zabiegami aferezy, kontynuowali to leczenie przez cały czas trwania badania.⁴⁶

Wyniki wykazały istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również znaczące zmniejszenie stężeń:⁴⁷

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)⁴⁸

Odnotowano również redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.⁴⁹

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, odnotowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.⁵⁰

W ramach kontynuacji badania, 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez 90 tygodni wykazało utrzymującą się redukcję LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.⁵¹

W badaniu obejmującym 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), całkowitego-C (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL-C (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwacjami z wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z tą chorobą.⁵²

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku do 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.⁵³